重氮化氟化法合成2，4-二氟苯胺
摘要：2,4-二氟苯胺是用于制造多种杀虫剂、杀菌剂及除草剂的药物。依据理论和实践经验，分析2,4-二氟苯胺的几种合成方法，确定重氮化氟化法是比较成熟和理想的工艺。
关键词：2,4-二氟苯胺；二氟苯胺；重氮化
2,4-二氟苯胺药物是合成二氟尼柳的重要中间体，二氟尼柳是一种高效低毒的消炎镇痛药物。该药物具有消炎镇痛功效，药效持久，毒性低，是比较有发展前景的消炎镇痛药物。该药物是在上世纪70年代就已进入国外药典，现已有20多个国家在批量销售。预得到2,4-二氟苯胺产品，二氟硝基苯与间二氟苯的合成显得尤为重要，二氟溴苯也是用作医药或液晶材料中间体。
现对2,4-二氟苯胺的合成方法做出下面的整理：
一、不同原材料的合成方法
1.以间硝基苯胺为原料
该合成方案是由用氟硼酸（HBF4）和亚硝酸钠（NaNO2）及间硝基苯胺为原料反应，反应后加热使产物分解得到间硝基氟苯，再用硫氢化合物（NH4HS）还原，得产物间胺基氟苯。具体方法如下：准备一个带有夹套的316L钢反应釜2000ml，向釜内加入无水氟化氢800g，氮苯240g，夹套通入冰盐水控制釜温-12℃左右，加入间胺基氟苯222.5g和亚硝酸钠168g，得到的间氟苯胺重氮化合物，夹套通入蒸汽控制釜温在 35-60℃恒温 6h 后冷却至0℃，对物料进行中和可选用浓度28%的NaOH。中和后导入蒸馏釜蒸馏，得到间二氟苯（210g）。用用氯化氢溶液除去氮苯，得间二氟苯纯品，再加入>98%的硝酸，用Fe粉和NH4CL还原得2,4-二氟苯胺产品。
2.以2,4-二硝基苯胺为原料
在反应釜（玻璃或搪瓷）500ml加入2,4-二硝基苯25g，四氢噻吩砜150ml，含氟邻苯二甲酸63g，无水氟化氢50g，加热至反应15h温度控制180℃左右，得到间硝基氟苯，后续过程同“1.1”。
3.以间二苯胺为原料
向白钢反应釜 1L 中加入间二苯胺粉末 18g，温度控制在-10℃，加入 180ml 浓 H2SO4，氢氟硼酸 146ml 及 NaNO2 26g 制成溶液40ml，加速搅拌，过滤用酒精和乙氧基乙烷洗涤干燥得48g棕色粉末，对粉末加热闪蒸，取沸点80℃馏分用无水CaCL对其进行干燥，产物为间二氟苯，以后同反应“1.1”。
4.以2,4,5-三氯硝基苯为原料
将 5g 2,4,5-三氯硝基苯加入 30ml 四甲基砜中，再加入6.4g 无水氟化钾，加热至170-180℃，恒温19小时后，反应物用蒸馏水，馏分用 20ml 的乙醚萃取，萃取物用 NaSO4干燥，得到2.23g 的 2,4-二氟-5-氯硝基苯向反应釜中加入 1.0g 2,4-二氟-5-氯硝基苯，醋酸钠500ml和含有催化剂的工业酒精30ml，搅拌，将反应釜升温至60℃，向釜中通入H2，反应结束后催化剂和醋酸钠可通过过滤除去，对产物蒸馏可得2,4-二氟苯胺。
二、诸上方法的比较
上述合成2,4-二氟苯胺的方法各有优点：1.1的工艺路线较长收率较低；1.2选择性较低产物复杂难分离；1.4需要特殊催化剂成本较高。综合诸上因素，选择合成路线1.3，以间苯二胺为原料合成2,4-二氟苯胺，合成产品纯度较高，合成工艺简单，采用重氮化氟化法热分解即完成。以下主要对该种合成方法进行研究讨论。
三、间二苯胺为原料的实验过程
1.氟硼酸的制备
在带有夹套冷却的塑料反应器中，加入适量蒸馏水，温度控制在5℃左右，加入无水氟化氢，最后加入硼酸晶体或粉末，温度保持在0℃左右，可制得氟硼酸。
2.用间苯二胺制备间苯二胺盐酸盐
向HCL中加入原料间苯二胺，搅拌升温，当间二苯胺全部被溶解后，恒温1小时。
3.反应合成重氮盐
向白钢反应釜中加入氢氟硼酸，控制温度在-5℃左右，向釜中加入间苯二胺盐酸盐和NaNO。反应后将产物中固体用蒸馏水和无水乙醇依次洗涤，干燥得到重氮盐。
4.制备间二氟苯
研磨重氮盐至粉末状，向热分解器中加入细沙和重氮盐混合物，对分解器进行加热，重氮盐经加热后分解得到间二氟苯。
5.2,4-二氟硝基苯的合成
取三口瓶中并加装搅拌器，瓶中加入 H2SO4 和>98%的HNO3，搅拌保持温度小于20℃，缓慢加入间二氟苯，加入结束后搅拌1小时后就反应物进行冷却，再用干燥剂进行干燥后得2,4-二氟硝基苯，收率为85%。
6.2,4-二氟苯胺的合成
取三口瓶中并加装搅拌器，向瓶中加入 Fe 粉末和 CaCL 溶液，再向瓶中加入2,4-二氟硝基苯，加热三口瓶使其回流3小时，蒸馏混合物，对馏分进行分离干燥得到最终产品2,4-二氟苯胺，产品收率为89%。
四、实验结果与讨论
重氮化氟化法是比较理想和成熟的工艺，但由于间苯二胺的氨基上的H原子比较活跃，若采用通常的重氮化方法进行反应，生成偶氮化合物的可能性较大，即亲电试剂为重氮盐的正离子，其和苯环上的强活化胺基发生亲电取代反应，产生偶氮苯副产物。反应如下：
为减少副反应的发生，首先加入氟硼酸，然后加入亚硝酸钠和间苯二胺，使得产物首先与氟硼酸结合生成氟硼酸重氮盐，以减少了副反应的发生。反应如下：
该反应产品收率约为29%。通过分析检查指标符合生产医药标准，工艺简单，适于工业化生产。
参考文献：
[1]刘哲（1985年10月）男，汉族，大学本科，助理工程师，从事化工工程技术工作.
[2]马梅（1980年10 月）女，汉族，大学本科，从事环境、食品等方面化学监测及实验管理工作.
