结缔组织病心血管损害及相关因素的研究进展
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发布者：刘可征 郑玉云 王永福
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时间：2011年1月16日 10:05
【关键词】 结缔组织病 心血管损害 相关因素 研究进展
结缔组织病(connective tissue disease,CTD)属自身免疫性疾病，以结缔组织慢性炎症病理改变为基础，病变可累及多个器官和系统，包括不同程度的心血管系统损害。随着糖皮质激素在CTD治疗中的广泛应用，患者寿命延长、心血管病危险因素增多，CTD合并心血管疾病发病率增高，成为患者死亡的重要原因之一。在并发心血管病住院的CTD患者中，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)和类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)最常见。本文就弥漫性结缔组织病的心血管受累及其相关因素国内外的研究进展情况综述如下。教学论文发表
1 结缔组织病的心脏损害表现
国内有研究显示，弥漫性结缔组织病患者并发心血管疾病以高血压、高脂血症和冠心病最常见，与普通人群的心血管病构成相似，但并发高脂血症有年轻化趋势[1]，这可能与CTD存在的胰岛素抵抗、高同型半胱氨酸血症及淋巴细胞介导的炎症反应有关。CTD合并心血管病患者的心脏结构或功能异常依次表现为瓣膜返流、左室舒张功能减退、左房增大、肺动脉高压(pulmonary hypertension,PAH)和心包积液，心包积液是CTD重要的心脏受累表现。弥漫性结缔组织病患者并发心血管病比单纯心血管病患者的生存时间短，死亡原因以心脏病为多，预后差，原因可能包括以下两方面：(1)CTD导致的小血管炎症、内皮损伤和血管功能障碍比单纯动脉粥样硬化范围更广泛，程度更重。(2)CTD受累器官系统广泛，肿瘤发生率高于普通心血管病患者，因而心血管以外的致死因素多。
教学论文发表
1.1 SLE的心脏受累 心血管是SLE最常累及的重要脏器之一。据文献报道，52 %～89 %的SLE患者有心脏受累，尸检的检出率可高达100 %，死于心血管疾病者达16 %。心脏各个部位均可受累，如心包炎、心肌炎、心内膜炎、瓣膜病变以及冠状动脉病变[2]，尤以心包炎、心包积液最常见且可多次复发，无菌性、非风湿热性心内膜炎和心肌炎亦较常见。SLE发生心梗率及发病年龄与正常人群比较差异均有统计学意义。
急性心包炎多发生在SLE活动期，心包积液的检出率为46 %，多数为少量心包积液，少数可有中等量或大量心包积液，心包填塞、缩窄症状极少出见。心包积液量与临床类型有关，狼疮性肾炎患者的心包积液多见，且积液量较多。患者可无临床症状，或有发热、胸痛、心慌、气短、呼吸困难、颈静脉怒张等症状及体征，胸痛可为胸骨后或心前区钝痛、或尖锐性胸痛，随呼吸、咳嗽或吞咽动作而加重，身体前倾时胸痛可减轻。大部分患者需经超声心动图、胸部X线片或尸检才能发现。超声心动图检查37 %有心包异常，显示有心包增厚、僵硬，尸检显示66 %有异常。
SLE心内膜病变可以累及到心脏各个瓣膜，以二尖瓣、主动脉瓣为主，肺动脉瓣及三尖瓣受累罕见。患者多无临床症状，心脏杂音可有可无，约50 %病例在心尖区有收缩期杂音，舒张期杂音少见。但因患者多有发热及贫血，故收缩期杂音的意义有时很难确定。患者尸检5 %有心瓣膜病变。超声心动图检查发现22.7 %在二尖瓣、主动脉瓣边缘有赘生物。Libman-Sacks赘生物是SLE心内膜受累的特征性改变，赘生物可引起瓣膜狭窄或关闭不全。二尖瓣特别是后叶与左室后壁的隐窝之间，因赘生物太小，超声心动图检查难以发现，检出率仅为3 %～10 %。组织病理学检查赘生物系由瓣膜组织增生，退化伴有纤维素及栓塞形成所致。如赘生物脱落成为栓子，可引起并发症，如肢体栓塞、脑梗死、瓣膜反流、充血性心力衰竭。病情控制后炎症静止，病变可减轻或消失。因病情活动，使用大量皮质激素、细胞毒药而引起的感染性心内膜炎，是SLE患者重要死亡原因之一。
教学论文发表
8 %～25 %的SLE患者有心肌病变[3]，心肌受累时很少出现临床症状，少数患者可有低热、心动过速、活动后呼吸困难。查体发现心脏扩大、心率增快，心律失常(传导系统受累)、充血性心力衰竭，70 %有心肌酶谱不同程度的升高，心电图示P-R间期延长。超声心动图示室间隔、左室后壁及心腔增大。尸检心肌受损发生率可达40 %，心肌病理活检可见心肌间质血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，心肌纤维变性、纤维化和瘢痕。临床上如发现无原因的心动过速、心脏扩大或心力衰竭，心电图检查示P-R间期延长、心律失常、传导障碍时，应考虑有心肌炎的可能。
1.2 RA的心脏受累 RA急性期可引起心脏损害，为全心炎，包括心包、心肌、心内膜、传导阻滞，严重的冠状动脉炎可导致心肌梗死。心脏受累以心包炎常见，可发生于疾病的任何时期，尤以早期及病情活动时多见，常伴有类风湿结节、血管炎、类风湿因子(RF) (+)。心包炎常与胸膜炎同时发生。尸检发现30 %～60 %有心包受累，超声心动图检查30 %的患者出现心包积液，患者可无任何临床症状或表现轻微。病情控制后，心包积液多消失，有自限性，预后良好。心包填塞征及缩窄性心包炎极少发生。心包积液为渗出液，与胸腔积液成分相似，蛋白升高、糖降低、补体降低、RF(+)、免疫复合物(+)、中性粒细胞及红细胞渗出，胆固醇浓度升高、伴有结晶。
非特异性心肌炎的发生与血管炎有关，发生率可达10 %，其中包括坏死性心肌炎、弥漫性心肌炎、局限性心肌炎、肥厚性心肌病及心肌结节，很少能影响心脏的大小和功能。尸检发现15 %有非特异性、局灶性心肌炎及心肌纤维化，5 %有类风湿结节。患者可无症状，当心肌病变累及传导系统时，可出现传导阻滞和心律不齐。
教学论文发表
心内膜炎也是RA的常见表现，主要表现心内膜弥漫性增厚和纤维化，临床症状不明显。主动脉瓣最常受累，其次为二尖瓣。尸检发现主动脉瓣受损者达 20 %，二尖瓣受损者达1 %～6 %[4]，但临床诊断瓣膜病变者不到5 %。组织学检查示有非特异性肉芽肿、瓣膜弥漫性增厚、纤维化，有散在结节，表现为非特异性心内膜炎。超声心动图检查二尖瓣前叶EF斜度变小，提示有二尖瓣病变存在。如肉芽肿侵犯主动脉根部可引起主动脉瓣狭窄，侵犯主动脉环可致主动脉关闭不全。但临床上主动脉瓣关闭不全的症状、体征很少见。极少发生冠状动脉炎[5]。
1.3 多发性肌炎、皮肌炎的心脏受累 20 %～30 %多发性肌炎(polymyositis, PM)、50 %皮肌炎(dematomyositis, DM)患者有心脏受累，主要表现为心肌炎和心包炎，心内膜炎少见。半数患者有心悸、心前区不适和呼吸困难等。体检可发现心包积液、心脏扩大、窦性心动过速、奔马律，偶可闻及舒张期杂音。晚期患者可有充血性心力衰竭及严重的心律失常。通过对一组患者的尸检发现约25 %的心肌间质和血管周围有单核细胞浸润，少数出现纤维化及冠状动脉血管炎改变。30 %的患者有心电图、超声心动图检测异常，心电图以ST段和T波异常最为常见，其次为心脏传导阻滞、心房纤颤、期前收缩;超声心动图显示二尖瓣脱垂，少、中等量心包积液或心室肥厚改变。致命的心律失常和心力衰竭很少见，一旦出现预后不良。
1.4 原发性干燥综合征的心脏受累 原发性干燥综合征(Primary Sjogren's Syndrome,pSS)的心脏受累多为亚临床型，心脏表现往往不太突出[6]。国外文献报道干燥综合征(Sjogren's Syndrome,SS)的心包积液发生率高达33 %[7]，可能因为选取的SS病例包含了一部分继发于SLE和RA的患者。国内有研究报道，pSS心脏受累在心脏彩超上的表现以左室舒张功能减低发生率最高[8]。Lela[9]认为抗SSA抗体在pSS导致的心脏传导阻滞中有一定作用。愈来愈多的研究指出C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)对心血管疾病是个独立的风险因子，血清CRP浓度若高于1/4，则增加1.5～7倍心血管疾病发生的风险[10]。
教学论文发表
2 结缔组织病与高血压
CTD继发高血压主要与继发血管炎、肾脏受累以及大剂量、长时间使用糖皮质激素有关。最常见于SLE、pSS和结节性多动脉炎(poly arteritis nodosa, PAN)，这些疾病都累及肾脏。高血压发生率在SLE中占34.7 %～45 %，pSS中占24 %，PAN中占25 %，其中儿童SLE达68 %;而一般人群高血压发生率在15 %以下。CTD继发高血压多见于中、青年，多在疾病发展到一定阶段后出现，且肾脏受累在前，高血压出现在后[11]。按高血压持续时间长短，可分为一过性和持续性两类。一过性高血压多出现在CTD活动期，一般为 1、2级高血压，也可表现为3级高血压，甚至出现高血压危象。一般患者在经过适当控制、缓解原发疾病、去除高血压诱因后，血压多可恢复正常，仅部分患者因原发疾病未控制，出现不可逆损伤，血压反复升高而发展为持续性高血压。持续性高血压多由肾脏病变引起，一般开始较轻，随着病情延续，肾脏受损加重，血压逐渐增高，预后较差。有少部分患者则因多种因素一开始就为2、3级高血压。【关键词】 结缔组织病 心血管损害 相关因素 研究进展
结缔组织病(connective tissue disease,CTD)属自身免疫性疾病，以结缔组织慢性炎症病理改变为基础，病变可累及多个器官和系统，包括不同程度的心血管系统损害。随着糖皮质激素在CTD治疗中的广泛应用，患者寿命延长、心血管病危险因素增多，CTD合并心血管疾病发病率增高，成为患者死亡的重要原因之一。在并发心血管病住院的CTD患者中，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)和类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)最常见。本文就弥漫性结缔组织病的心血管受累及其相关因素国内外的研究进展情况综述如下。
1 结缔组织病的心脏损害表现
教学论文发表
国内有研究显示，弥漫性结缔组织病患者并发心血管疾病以高血压、高脂血症和冠心病最常见，与普通人群的心血管病构成相似，但并发高脂血症有年轻化趋势[1]，这可能与CTD存在的胰岛素抵抗、高同型半胱氨酸血症及淋巴细胞介导的炎症反应有关。CTD合并心血管病患者的心脏结构或功能异常依次表现为瓣膜返流、左室舒张功能减退、左房增大、肺动脉高压(pulmonary hypertension,PAH)和心包积液，心包积液是CTD重要的心脏受累表现。弥漫性结缔组织病患者并发心血管病比单纯心血管病患者的生存时间短，死亡原因以心脏病为多，预后差，原因可能包括以下两方面：(1)CTD导致的小血管炎症、内皮损伤和血管功能障碍比单纯动脉粥样硬化范围更广泛，程度更重。(2)CTD受累器官系统广泛，肿瘤发生率高于普通心血管病患者，因而心血管以外的致死因素多。
1.1 SLE的心脏受累 心血管是SLE最常累及的重要脏器之一。据文献报道，52 %～89 %的SLE患者有心脏受累，尸检的检出率可高达100 %，死于心血管疾病者达16 %。心脏各个部位均可受累，如心包炎、心肌炎、心内膜炎、瓣膜病变以及冠状动脉病变[2]，尤以心包炎、心包积液最常见且可多次复发，无菌性、非风湿热性心内膜炎和心肌炎亦较常见。SLE发生心梗率及发病年龄与正常人群比较差异均有统计学意义。
急性心包炎多发生在SLE活动期，心包积液的检出率为46 %，多数为少量心包积液，少数可有中等量或大量心包积液，心包填塞、缩窄症状极少出见。心包积液量与临床类型有关，狼疮性肾炎患者的心包积液多见，且积液量较多。患者可无临床症状，或有发热、胸痛、心慌、气短、呼吸困难、颈静脉怒张等症状及体征，胸痛可为胸骨后或心前区钝痛、或尖锐性胸痛，随呼吸、咳嗽或吞咽动作而加重，身体前倾时胸痛可减轻。大部分患者需经超声心动图、胸部X线片或尸检才能发现。超声心动图检查37 %有心包异常，显示有心包增厚、僵硬，尸检显示66 %有异常。
SLE心内膜病变可以累及到心脏各个瓣膜，以二尖瓣、主动脉瓣为主，肺动脉瓣及三尖瓣受累罕见。患者多无临床症状，心脏杂音可有可无，约50 %病例在心尖区有收缩期杂音，舒张期杂音少见。但因患者多有发热及贫血，故收缩期杂音的意义有时很难确定。患者尸检5 %有心瓣膜病变。超声心动图检查发现22.7 %在二尖瓣、主动脉瓣边缘有赘生物。Libman-Sacks赘生物是SLE心内膜受累的特征性改变，赘生物可引起瓣膜狭窄或关闭不全。二尖瓣特别是后叶与左室后壁的隐窝之间，因赘生物太小，超声心动图检查难以发现，检出率仅为3 %～10 %。组织病理学检查赘生物系由瓣膜组织增生，退化伴有纤维素及栓塞形成所致。如赘生物脱落成为栓子，可引起并发症，如肢体栓塞、脑梗死、瓣膜反流、充血性心力衰竭。病情控制后炎症静止，病变可减轻或消失。因病情活动，使用大量皮质激素、细胞毒药而引起的感染性心内膜炎，是SLE患者重要死亡原因之一。
教学论文发表
8 %～25 %的SLE患者有心肌病变[3]，心肌受累时很少出现临床症状，少数患者可有低热、心动过速、活动后呼吸困难。查体发现心脏扩大、心率增快，心律失常(传导系统受累)、充血性心力衰竭，70 %有心肌酶谱不同程度的升高，心电图示P-R间期延长。超声心动图示室间隔、左室后壁及心腔增大。尸检心肌受损发生率可达40 %，心肌病理活检可见心肌间质血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，心肌纤维变性、纤维化和瘢痕。临床上如发现无原因的心动过速、心脏扩大或心力衰竭，心电图检查示P-R间期延长、心律失常、传导障碍时，应考虑有心肌炎的可能。
1.2 RA的心脏受累 RA急性期可引起心脏损害，为全心炎，包括心包、心肌、心内膜、传导阻滞，严重的冠状动脉炎可导致心肌梗死。心脏受累以心包炎常见，可发生于疾病的任何时期，尤以早期及病情活动时多见，常伴有类风湿结节、血管炎、类风湿因子(RF) (+)。心包炎常与胸膜炎同时发生。尸检发现30 %～60 %有心包受累，超声心动图检查30 %的患者出现心包积液，患者可无任何临床症状或表现轻微。病情控制后，心包积液多消失，有自限性，预后良好。心包填塞征及缩窄性心包炎极少发生。心包积液为渗出液，与胸腔积液成分相似，蛋白升高、糖降低、补体降低、RF(+)、免疫复合物(+)、中性粒细胞及红细胞渗出，胆固醇浓度升高、伴有结晶。
非特异性心肌炎的发生与血管炎有关，发生率可达10 %，其中包括坏死性心肌炎、弥漫性心肌炎、局限性心肌炎、肥厚性心肌病及心肌结节，很少能影响心脏的大小和功能。尸检发现15 %有非特异性、局灶性心肌炎及心肌纤维化，5 %有类风湿结节。患者可无症状，当心肌病变累及传导系统时，可出现传导阻滞和心律不齐。
心内膜炎也是RA的常见表现，主要表现心内膜弥漫性增厚和纤维化，临床症状不明显。主动脉瓣最常受累，其次为二尖瓣。尸检发现主动脉瓣受损者达 20 %，二尖瓣受损者达1 %～6 %[4]，但临床诊断瓣膜病变者不到5 %。组织学检查示有非特异性肉芽肿、瓣膜弥漫性增厚、纤维化，有散在结节，表现为非特异性心内膜炎。超声心动图检查二尖瓣前叶EF斜度变小，提示有二尖瓣病变存在。如肉芽肿侵犯主动脉根部可引起主动脉瓣狭窄，侵犯主动脉环可致主动脉关闭不全。但临床上主动脉瓣关闭不全的症状、体征很少见。极少发生冠状动脉炎[5]。
1.3 多发性肌炎、皮肌炎的心脏受累 20 %～30 %多发性肌炎(polymyositis, PM)、50 %皮肌炎(dematomyositis, DM)患者有心脏受累，主要表现为心肌炎和心包炎，心内膜炎少见。半数患者有心悸、心前区不适和呼吸困难等。体检可发现心包积液、心脏扩大、窦性心动过速、奔马律，偶可闻及舒张期杂音。晚期患者可有充血性心力衰竭及严重的心律失常。通过对一组患者的尸检发现约25 %的心肌间质和血管周围有单核细胞浸润，少数出现纤维化及冠状动脉血管炎改变。30 %的患者有心电图、超声心动图检测异常，心电图以ST段和T波异常最为常见，其次为心脏传导阻滞、心房纤颤、期前收缩;超声心动图显示二尖瓣脱垂，少、中等量心包积液或心室肥厚改变。致命的心律失常和心力衰竭很少见，一旦出现预后不良。
1.4 原发性干燥综合征的心脏受累 原发性干燥综合征(Primary Sjogren's Syndrome,pSS)的心脏受累多为亚临床型，心脏表现往往不太突出[6]。国外文献报道干燥综合征(Sjogren's Syndrome,SS)的心包积液发生率高达33 %[7]，可能因为选取的SS病例包含了一部分继发于SLE和RA的患者。国内有研究报道，pSS心脏受累在心脏彩超上的表现以左室舒张功能减低发生率最高[8]。Lela[9]认为抗SSA抗体在pSS导致的心脏传导阻滞中有一定作用。愈来愈多的研究指出C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)对心血管疾病是个独立的风险因子，血清CRP浓度若高于1/4，则增加1.5～7倍心血管疾病发生的风险[10]。
2 结缔组织病与高血压
CTD继发高血压主要与继发血管炎、肾脏受累以及大剂量、长时间使用糖皮质激素有关。最常见于SLE、pSS和结节性多动脉炎(poly arteritis nodosa, PAN)，这些疾病都累及肾脏。高血压发生率在SLE中占34.7 %～45 %，pSS中占24 %，PAN中占25 %，其中儿童SLE达68 %;而一般人群高血压发生率在15 %以下。CTD继发高血压多见于中、青年，多在疾病发展到一定阶段后出现，且肾脏受累在前，高血压出现在后[11]。按高血压持续时间长短，可分为一过性和持续性两类。一过性高血压多出现在CTD活动期，一般为 1、2级高血压，也可表现为3级高血压，甚至出现高血压危象。一般患者在经过适当控制、缓解原发疾病、去除高血压诱因后，血压多可恢复正常，仅部分患者因原发疾病未控制，出现不可逆损伤，血压反复升高而发展为持续性高血压。持续性高血压多由肾脏病变引起，一般开始较轻，随着病情延续，肾脏受损加重，血压逐渐增高，预后较差。有少部分患者则因多种因素一开始就为2、3级高血压。
3 结缔组织病继发血管炎
CTD继发血管炎以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征，其发病机制主要包括免疫复合物介导、自身抗体介导及细胞介导性炎症，以前两者为主，三者相辅相成。常见的发病途径为内皮细胞经自身抗体或免疫复合物粘附而活化。可继发血管炎的有RA、SLE、SS、系统性硬化症和结节病等，临床表现各有其特点。教学论文发表
3.1 SLE继发血管炎 狼疮性血管炎多见于抗DNA抗体、抗SSA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗HLA抗体、抗DR3抗体(+)及RF(+)、伴单克隆IgM蛋白所致的冷球蛋白血症和低补体血症的患者[12]。除表现为肾损害外，还可出现冠脉血管炎、下肢周围神经炎、网状青斑和皮肤紫癜等表现。SLE合并冠脉病变既可仅表现冠状动脉血管炎，也可与动脉粥样硬化合并存在。合并冠脉病变的SLE患者的特点是年龄较小，多为绝经期前女性，首次发生心梗的平均年龄为49岁 [13]。肢体血管炎以网状青斑最多见，其次为手、足点状红斑、甲周红斑和皮肤紫癜，另有雷诺现象、皮肤溃疡、四肢末端坏疽等表现[14]。
3.2 RA继发血管炎 临床类风湿血管炎的发生率仅1 %～5 %，是严重并发症之一，而尸检的发生率高达25 %，多见于RF(+)、病程超过10年的患者[15]。任何血管均可受累，但以小动脉受累多见[12]。临床上，10 %～15 %的类风湿血管炎患者有心脏受累，并可为首发表现，多侵犯冠状小动脉，病变特征为血管壁和血管周围的炎细胞浸润、血管壁免疫球蛋白沉着，可有血栓形成，但无粥样硬化斑块，严重者可致心肌梗死。其他一些心血管致命并发症包括主动脉炎、主动脉瘤、急性主动脉瓣关闭不全、内脏动脉瘤破裂伴腹腔积血等[15]。血管炎性周围神经病变也较常见，其类型包括多发性单神经病、混合型感觉运动性周围神经病和远端型感觉性周围神经病，可累及尺、桡、腓、胫神经等，表现为按受损神经感觉分布区或肢端的手(袜)套状麻木、针刺样痛和蚁行感等。有超过半数的类风湿血管炎患者的皮肤出现缺血性溃疡，多发于下肢远端，踝部皮肤的深溃疡是类风湿血管炎的标志[15]。其他较常见的皮肤血管炎表现有紫癜性丘疹、瘀点和指/趾坏疽;较少见的有坏疽性脓皮病和持久隆起性红斑等。溃疡性周边角膜炎也是RA的血管炎表现，可迅速导致角膜角质层分离、眼球穿孔和失明。胃肠道性血管炎发生率约10 %，可引起小肠和结肠缺血，导致致命的肠梗死或穿孔，预后差[15]。咯血是肺小血管炎最常见的症状，可提示弥漫性肺泡出血，严重者可出现呼吸衰竭。
3.3 SS继发血管炎 SS患者常合并血管炎，血管炎的表现多种多样，最常见的皮肤血管炎表现是双下肢可触及性或不可触及性紫癜，其次是荨麻疹样皮疹，部分患者下肢出现红斑结节，包括持久性斑块样损害(多形红斑样皮损)和表浅斑片，有的表现为坚实斑块样皮损，中心褪色，形成环状损害[16]。SS患者出现紫癜或血管炎，则发展为非何杰金淋巴瘤的危险性增高[17]。虽然SS患者可出现间质性肺炎和PAH，但肺部血管炎不常见。颅内血管炎则主要累及小血管，以中小静脉为主，也可累及小动脉，皮层下白质和脑室周围的血管最易受累，灰质病变通常在白质病变基础上出现[16]，临床上可表现为认知异常、梗塞及神经精神症状。SS性血管炎很少累及肾脏，一旦肾脏受累，常表现为间质性肾炎。消化道血管受累者可表现为肠系膜血管炎和胆汁性肝硬化[18]。
4 结缔组织病并发PAH研究进展
PAH是多种CTD的一个比较常见的合并症，治疗效果差，晚期患者可因严重右心功能衰竭而死亡，早期诊断和治疗对改善预后十分重要。几乎所有的 CTD都可合并PAH，最常见于SSc，其次为SLE和混合性结缔组织病，比较少见的有原发性抗磷脂综合征、RA、SS、PM和DM。Magliano等 [19]报道0.5 %～14 %的SLE合并PAH，其中40 %～85 %合并弥漫性间质性肺病。PAH可继发于肺间质纤维化、心脏瓣膜病变和血栓栓塞，特别是伴有抗磷脂抗体阳性的患者。PAH发生在狼疮急性活动时多由血管病变所致。SLE发展到PAH的危险因素包括狼疮活动、雷诺现象、RF(+)和ET-1水平增高[20]，而抗磷脂抗体阳性是否为危险因素仍有争议。
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[20] Shen JY,Chen SL,Wu YX,et al.Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus[J].Rheum atol Int,1999,18:147-151.
结缔组织病(connective tissue disease,CTD)属自身免疫性疾病，以结缔组织慢性炎症病理改变为基础，病变可累及多个器官和系统，包括不同程度的心血管系统损害。随着糖皮质激素在CTD治疗中的广泛应用，患者寿命延长、心血管病危险因素增多，CTD合并心血管疾病发病率增高，成为患者死亡的重要原因之一。在并发心血管病住院的CTD患者中，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)和类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)最常见。本文就弥漫性结缔组织病的心血管受累及其相关因素国内外的研究进展情况综述如下。教学论文发表
1 结缔组织病的心脏损害表现
国内有研究显示，弥漫性结缔组织病患者并发心血管疾病以高血压、高脂血症和冠心病最常见，与普通人群的心血管病构成相似，但并发高脂血症有年轻化趋势[1]，这可能与CTD存在的胰岛素抵抗、高同型半胱氨酸血症及淋巴细胞介导的炎症反应有关。CTD合并心血管病患者的心脏结构或功能异常依次表现为瓣膜返流、左室舒张功能减退、左房增大、肺动脉高压(pulmonary hypertension,PAH)和心包积液，心包积液是CTD重要的心脏受累表现。弥漫性结缔组织病患者并发心血管病比单纯心血管病患者的生存时间短，死亡原因以心脏病为多，预后差，原因可能包括以下两方面：(1)CTD导致的小血管炎症、内皮损伤和血管功能障碍比单纯动脉粥样硬化范围更广泛，程度更重。(2)CTD受累器官系统广泛，肿瘤发生率高于普通心血管病患者，因而心血管以外的致死因素多。
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1.1 SLE的心脏受累 心血管是SLE最常累及的重要脏器之一。据文献报道，52 %～89 %的SLE患者有心脏受累，尸检的检出率可高达100 %，死于心血管疾病者达16 %。心脏各个部位均可受累，如心包炎、心肌炎、心内膜炎、瓣膜病变以及冠状动脉病变[2]，尤以心包炎、心包积液最常见且可多次复发，无菌性、非风湿热性心内膜炎和心肌炎亦较常见。SLE发生心梗率及发病年龄与正常人群比较差异均有统计学意义。
急性心包炎多发生在SLE活动期，心包积液的检出率为46 %，多数为少量心包积液，少数可有中等量或大量心包积液，心包填塞、缩窄症状极少出见。心包积液量与临床类型有关，狼疮性肾炎患者的心包积液多见，且积液量较多。患者可无临床症状，或有发热、胸痛、心慌、气短、呼吸困难、颈静脉怒张等症状及体征，胸痛可为胸骨后或心前区钝痛、或尖锐性胸痛，随呼吸、咳嗽或吞咽动作而加重，身体前倾时胸痛可减轻。大部分患者需经超声心动图、胸部X线片或尸检才能发现。超声心动图检查37 %有心包异常，显示有心包增厚、僵硬，尸检显示66 %有异常。
SLE心内膜病变可以累及到心脏各个瓣膜，以二尖瓣、主动脉瓣为主，肺动脉瓣及三尖瓣受累罕见。患者多无临床症状，心脏杂音可有可无，约50 %病例在心尖区有收缩期杂音，舒张期杂音少见。但因患者多有发热及贫血，故收缩期杂音的意义有时很难确定。患者尸检5 %有心瓣膜病变。超声心动图检查发现22.7 %在二尖瓣、主动脉瓣边缘有赘生物。Libman-Sacks赘生物是SLE心内膜受累的特征性改变，赘生物可引起瓣膜狭窄或关闭不全。二尖瓣特别是后叶与左室后壁的隐窝之间，因赘生物太小，超声心动图检查难以发现，检出率仅为3 %～10 %。组织病理学检查赘生物系由瓣膜组织增生，退化伴有纤维素及栓塞形成所致。如赘生物脱落成为栓子，可引起并发症，如肢体栓塞、脑梗死、瓣膜反流、充血性心力衰竭。病情控制后炎症静止，病变可减轻或消失。因病情活动，使用大量皮质激素、细胞毒药而引起的感染性心内膜炎，是SLE患者重要死亡原因之一。
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8 %～25 %的SLE患者有心肌病变[3]，心肌受累时很少出现临床症状，少数患者可有低热、心动过速、活动后呼吸困难。查体发现心脏扩大、心率增快，心律失常(传导系统受累)、充血性心力衰竭，70 %有心肌酶谱不同程度的升高，心电图示P-R间期延长。超声心动图示室间隔、左室后壁及心腔增大。尸检心肌受损发生率可达40 %，心肌病理活检可见心肌间质血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，心肌纤维变性、纤维化和瘢痕。临床上如发现无原因的心动过速、心脏扩大或心力衰竭，心电图检查示P-R间期延长、心律失常、传导障碍时，应考虑有心肌炎的可能。
1.2 RA的心脏受累 RA急性期可引起心脏损害，为全心炎，包括心包、心肌、心内膜、传导阻滞，严重的冠状动脉炎可导致心肌梗死。心脏受累以心包炎常见，可发生于疾病的任何时期，尤以早期及病情活动时多见，常伴有类风湿结节、血管炎、类风湿因子(RF) (+)。心包炎常与胸膜炎同时发生。尸检发现30 %～60 %有心包受累，超声心动图检查30 %的患者出现心包积液，患者可无任何临床症状或表现轻微。病情控制后，心包积液多消失，有自限性，预后良好。心包填塞征及缩窄性心包炎极少发生。心包积液为渗出液，与胸腔积液成分相似，蛋白升高、糖降低、补体降低、RF(+)、免疫复合物(+)、中性粒细胞及红细胞渗出，胆固醇浓度升高、伴有结晶。
非特异性心肌炎的发生与血管炎有关，发生率可达10 %，其中包括坏死性心肌炎、弥漫性心肌炎、局限性心肌炎、肥厚性心肌病及心肌结节，很少能影响心脏的大小和功能。尸检发现15 %有非特异性、局灶性心肌炎及心肌纤维化，5 %有类风湿结节。患者可无症状，当心肌病变累及传导系统时，可出现传导阻滞和心律不齐。
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心内膜炎也是RA的常见表现，主要表现心内膜弥漫性增厚和纤维化，临床症状不明显。主动脉瓣最常受累，其次为二尖瓣。尸检发现主动脉瓣受损者达 20 %，二尖瓣受损者达1 %～6 %[4]，但临床诊断瓣膜病变者不到5 %。组织学检查示有非特异性肉芽肿、瓣膜弥漫性增厚、纤维化，有散在结节，表现为非特异性心内膜炎。超声心动图检查二尖瓣前叶EF斜度变小，提示有二尖瓣病变存在。如肉芽肿侵犯主动脉根部可引起主动脉瓣狭窄，侵犯主动脉环可致主动脉关闭不全。但临床上主动脉瓣关闭不全的症状、体征很少见。极少发生冠状动脉炎[5]。
1.3 多发性肌炎、皮肌炎的心脏受累 20 %～30 %多发性肌炎(polymyositis, PM)、50 %皮肌炎(dematomyositis, DM)患者有心脏受累，主要表现为心肌炎和心包炎，心内膜炎少见。半数患者有心悸、心前区不适和呼吸困难等。体检可发现心包积液、心脏扩大、窦性心动过速、奔马律，偶可闻及舒张期杂音。晚期患者可有充血性心力衰竭及严重的心律失常。通过对一组患者的尸检发现约25 %的心肌间质和血管周围有单核细胞浸润，少数出现纤维化及冠状动脉血管炎改变。30 %的患者有心电图、超声心动图检测异常，心电图以ST段和T波异常最为常见，其次为心脏传导阻滞、心房纤颤、期前收缩;超声心动图显示二尖瓣脱垂，少、中等量心包积液或心室肥厚改变。致命的心律失常和心力衰竭很少见，一旦出现预后不良。
1.4 原发性干燥综合征的心脏受累 原发性干燥综合征(Primary Sjogren's Syndrome,pSS)的心脏受累多为亚临床型，心脏表现往往不太突出[6]。国外文献报道干燥综合征(Sjogren's Syndrome,SS)的心包积液发生率高达33 %[7]，可能因为选取的SS病例包含了一部分继发于SLE和RA的患者。国内有研究报道，pSS心脏受累在心脏彩超上的表现以左室舒张功能减低发生率最高[8]。Lela[9]认为抗SSA抗体在pSS导致的心脏传导阻滞中有一定作用。愈来愈多的研究指出C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)对心血管疾病是个独立的风险因子，血清CRP浓度若高于1/4，则增加1.5～7倍心血管疾病发生的风险[10]。
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2 结缔组织病与高血压
CTD继发高血压主要与继发血管炎、肾脏受累以及大剂量、长时间使用糖皮质激素有关。最常见于SLE、pSS和结节性多动脉炎(poly arteritis nodosa, PAN)，这些疾病都累及肾脏。高血压发生率在SLE中占34.7 %～45 %，pSS中占24 %，PAN中占25 %，其中儿童SLE达68 %;而一般人群高血压发生率在15 %以下。CTD继发高血压多见于中、青年，多在疾病发展到一定阶段后出现，且肾脏受累在前，高血压出现在后[11]。按高血压持续时间长短，可分为一过性和持续性两类。一过性高血压多出现在CTD活动期，一般为 1、2级高血压，也可表现为3级高血压，甚至出现高血压危象。一般患者在经过适当控制、缓解原发疾病、去除高血压诱因后，血压多可恢复正常，仅部分患者因原发疾病未控制，出现不可逆损伤，血压反复升高而发展为持续性高血压。持续性高血压多由肾脏病变引起，一般开始较轻，随着病情延续，肾脏受损加重，血压逐渐增高，预后较差。有少部分患者则因多种因素一开始就为2、3级高血压。【关键词】 结缔组织病 心血管损害 相关因素 研究进展
结缔组织病(connective tissue disease,CTD)属自身免疫性疾病，以结缔组织慢性炎症病理改变为基础，病变可累及多个器官和系统，包括不同程度的心血管系统损害。随着糖皮质激素在CTD治疗中的广泛应用，患者寿命延长、心血管病危险因素增多，CTD合并心血管疾病发病率增高，成为患者死亡的重要原因之一。在并发心血管病住院的CTD患者中，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)和类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)最常见。本文就弥漫性结缔组织病的心血管受累及其相关因素国内外的研究进展情况综述如下。
1 结缔组织病的心脏损害表现
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国内有研究显示，弥漫性结缔组织病患者并发心血管疾病以高血压、高脂血症和冠心病最常见，与普通人群的心血管病构成相似，但并发高脂血症有年轻化趋势[1]，这可能与CTD存在的胰岛素抵抗、高同型半胱氨酸血症及淋巴细胞介导的炎症反应有关。CTD合并心血管病患者的心脏结构或功能异常依次表现为瓣膜返流、左室舒张功能减退、左房增大、肺动脉高压(pulmonary hypertension,PAH)和心包积液，心包积液是CTD重要的心脏受累表现。弥漫性结缔组织病患者并发心血管病比单纯心血管病患者的生存时间短，死亡原因以心脏病为多，预后差，原因可能包括以下两方面：(1)CTD导致的小血管炎症、内皮损伤和血管功能障碍比单纯动脉粥样硬化范围更广泛，程度更重。(2)CTD受累器官系统广泛，肿瘤发生率高于普通心血管病患者，因而心血管以外的致死因素多。
1.1 SLE的心脏受累 心血管是SLE最常累及的重要脏器之一。据文献报道，52 %～89 %的SLE患者有心脏受累，尸检的检出率可高达100 %，死于心血管疾病者达16 %。心脏各个部位均可受累，如心包炎、心肌炎、心内膜炎、瓣膜病变以及冠状动脉病变[2]，尤以心包炎、心包积液最常见且可多次复发，无菌性、非风湿热性心内膜炎和心肌炎亦较常见。SLE发生心梗率及发病年龄与正常人群比较差异均有统计学意义。
急性心包炎多发生在SLE活动期，心包积液的检出率为46 %，多数为少量心包积液，少数可有中等量或大量心包积液，心包填塞、缩窄症状极少出见。心包积液量与临床类型有关，狼疮性肾炎患者的心包积液多见，且积液量较多。患者可无临床症状，或有发热、胸痛、心慌、气短、呼吸困难、颈静脉怒张等症状及体征，胸痛可为胸骨后或心前区钝痛、或尖锐性胸痛，随呼吸、咳嗽或吞咽动作而加重，身体前倾时胸痛可减轻。大部分患者需经超声心动图、胸部X线片或尸检才能发现。超声心动图检查37 %有心包异常，显示有心包增厚、僵硬，尸检显示66 %有异常。
SLE心内膜病变可以累及到心脏各个瓣膜，以二尖瓣、主动脉瓣为主，肺动脉瓣及三尖瓣受累罕见。患者多无临床症状，心脏杂音可有可无，约50 %病例在心尖区有收缩期杂音，舒张期杂音少见。但因患者多有发热及贫血，故收缩期杂音的意义有时很难确定。患者尸检5 %有心瓣膜病变。超声心动图检查发现22.7 %在二尖瓣、主动脉瓣边缘有赘生物。Libman-Sacks赘生物是SLE心内膜受累的特征性改变，赘生物可引起瓣膜狭窄或关闭不全。二尖瓣特别是后叶与左室后壁的隐窝之间，因赘生物太小，超声心动图检查难以发现，检出率仅为3 %～10 %。组织病理学检查赘生物系由瓣膜组织增生，退化伴有纤维素及栓塞形成所致。如赘生物脱落成为栓子，可引起并发症，如肢体栓塞、脑梗死、瓣膜反流、充血性心力衰竭。病情控制后炎症静止，病变可减轻或消失。因病情活动，使用大量皮质激素、细胞毒药而引起的感染性心内膜炎，是SLE患者重要死亡原因之一。
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8 %～25 %的SLE患者有心肌病变[3]，心肌受累时很少出现临床症状，少数患者可有低热、心动过速、活动后呼吸困难。查体发现心脏扩大、心率增快，心律失常(传导系统受累)、充血性心力衰竭，70 %有心肌酶谱不同程度的升高，心电图示P-R间期延长。超声心动图示室间隔、左室后壁及心腔增大。尸检心肌受损发生率可达40 %，心肌病理活检可见心肌间质血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，心肌纤维变性、纤维化和瘢痕。临床上如发现无原因的心动过速、心脏扩大或心力衰竭，心电图检查示P-R间期延长、心律失常、传导障碍时，应考虑有心肌炎的可能。
1.2 RA的心脏受累 RA急性期可引起心脏损害，为全心炎，包括心包、心肌、心内膜、传导阻滞，严重的冠状动脉炎可导致心肌梗死。心脏受累以心包炎常见，可发生于疾病的任何时期，尤以早期及病情活动时多见，常伴有类风湿结节、血管炎、类风湿因子(RF) (+)。心包炎常与胸膜炎同时发生。尸检发现30 %～60 %有心包受累，超声心动图检查30 %的患者出现心包积液，患者可无任何临床症状或表现轻微。病情控制后，心包积液多消失，有自限性，预后良好。心包填塞征及缩窄性心包炎极少发生。心包积液为渗出液，与胸腔积液成分相似，蛋白升高、糖降低、补体降低、RF(+)、免疫复合物(+)、中性粒细胞及红细胞渗出，胆固醇浓度升高、伴有结晶。
非特异性心肌炎的发生与血管炎有关，发生率可达10 %，其中包括坏死性心肌炎、弥漫性心肌炎、局限性心肌炎、肥厚性心肌病及心肌结节，很少能影响心脏的大小和功能。尸检发现15 %有非特异性、局灶性心肌炎及心肌纤维化，5 %有类风湿结节。患者可无症状，当心肌病变累及传导系统时，可出现传导阻滞和心律不齐。
心内膜炎也是RA的常见表现，主要表现心内膜弥漫性增厚和纤维化，临床症状不明显。主动脉瓣最常受累，其次为二尖瓣。尸检发现主动脉瓣受损者达 20 %，二尖瓣受损者达1 %～6 %[4]，但临床诊断瓣膜病变者不到5 %。组织学检查示有非特异性肉芽肿、瓣膜弥漫性增厚、纤维化，有散在结节，表现为非特异性心内膜炎。超声心动图检查二尖瓣前叶EF斜度变小，提示有二尖瓣病变存在。如肉芽肿侵犯主动脉根部可引起主动脉瓣狭窄，侵犯主动脉环可致主动脉关闭不全。但临床上主动脉瓣关闭不全的症状、体征很少见。极少发生冠状动脉炎[5]。
1.3 多发性肌炎、皮肌炎的心脏受累 20 %～30 %多发性肌炎(polymyositis, PM)、50 %皮肌炎(dematomyositis, DM)患者有心脏受累，主要表现为心肌炎和心包炎，心内膜炎少见。半数患者有心悸、心前区不适和呼吸困难等。体检可发现心包积液、心脏扩大、窦性心动过速、奔马律，偶可闻及舒张期杂音。晚期患者可有充血性心力衰竭及严重的心律失常。通过对一组患者的尸检发现约25 %的心肌间质和血管周围有单核细胞浸润，少数出现纤维化及冠状动脉血管炎改变。30 %的患者有心电图、超声心动图检测异常，心电图以ST段和T波异常最为常见，其次为心脏传导阻滞、心房纤颤、期前收缩;超声心动图显示二尖瓣脱垂，少、中等量心包积液或心室肥厚改变。致命的心律失常和心力衰竭很少见，一旦出现预后不良。
1.4 原发性干燥综合征的心脏受累 原发性干燥综合征(Primary Sjogren's Syndrome,pSS)的心脏受累多为亚临床型，心脏表现往往不太突出[6]。国外文献报道干燥综合征(Sjogren's Syndrome,SS)的心包积液发生率高达33 %[7]，可能因为选取的SS病例包含了一部分继发于SLE和RA的患者。国内有研究报道，pSS心脏受累在心脏彩超上的表现以左室舒张功能减低发生率最高[8]。Lela[9]认为抗SSA抗体在pSS导致的心脏传导阻滞中有一定作用。愈来愈多的研究指出C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)对心血管疾病是个独立的风险因子，血清CRP浓度若高于1/4，则增加1.5～7倍心血管疾病发生的风险[10]。
2 结缔组织病与高血压
CTD继发高血压主要与继发血管炎、肾脏受累以及大剂量、长时间使用糖皮质激素有关。最常见于SLE、pSS和结节性多动脉炎(poly arteritis nodosa, PAN)，这些疾病都累及肾脏。高血压发生率在SLE中占34.7 %～45 %，pSS中占24 %，PAN中占25 %，其中儿童SLE达68 %;而一般人群高血压发生率在15 %以下。CTD继发高血压多见于中、青年，多在疾病发展到一定阶段后出现，且肾脏受累在前，高血压出现在后[11]。按高血压持续时间长短，可分为一过性和持续性两类。一过性高血压多出现在CTD活动期，一般为 1、2级高血压，也可表现为3级高血压，甚至出现高血压危象。一般患者在经过适当控制、缓解原发疾病、去除高血压诱因后，血压多可恢复正常，仅部分患者因原发疾病未控制，出现不可逆损伤，血压反复升高而发展为持续性高血压。持续性高血压多由肾脏病变引起，一般开始较轻，随着病情延续，肾脏受损加重，血压逐渐增高，预后较差。有少部分患者则因多种因素一开始就为2、3级高血压。
3 结缔组织病继发血管炎
CTD继发血管炎以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征，其发病机制主要包括免疫复合物介导、自身抗体介导及细胞介导性炎症，以前两者为主，三者相辅相成。常见的发病途径为内皮细胞经自身抗体或免疫复合物粘附而活化。可继发血管炎的有RA、SLE、SS、系统性硬化症和结节病等，临床表现各有其特点。教学论文发表
3.1 SLE继发血管炎 狼疮性血管炎多见于抗DNA抗体、抗SSA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗HLA抗体、抗DR3抗体(+)及RF(+)、伴单克隆IgM蛋白所致的冷球蛋白血症和低补体血症的患者[12]。除表现为肾损害外，还可出现冠脉血管炎、下肢周围神经炎、网状青斑和皮肤紫癜等表现。SLE合并冠脉病变既可仅表现冠状动脉血管炎，也可与动脉粥样硬化合并存在。合并冠脉病变的SLE患者的特点是年龄较小，多为绝经期前女性，首次发生心梗的平均年龄为49岁 [13]。肢体血管炎以网状青斑最多见，其次为手、足点状红斑、甲周红斑和皮肤紫癜，另有雷诺现象、皮肤溃疡、四肢末端坏疽等表现[14]。
3.2 RA继发血管炎 临床类风湿血管炎的发生率仅1 %～5 %，是严重并发症之一，而尸检的发生率高达25 %，多见于RF(+)、病程超过10年的患者[15]。任何血管均可受累，但以小动脉受累多见[12]。临床上，10 %～15 %的类风湿血管炎患者有心脏受累，并可为首发表现，多侵犯冠状小动脉，病变特征为血管壁和血管周围的炎细胞浸润、血管壁免疫球蛋白沉着，可有血栓形成，但无粥样硬化斑块，严重者可致心肌梗死。其他一些心血管致命并发症包括主动脉炎、主动脉瘤、急性主动脉瓣关闭不全、内脏动脉瘤破裂伴腹腔积血等[15]。血管炎性周围神经病变也较常见，其类型包括多发性单神经病、混合型感觉运动性周围神经病和远端型感觉性周围神经病，可累及尺、桡、腓、胫神经等，表现为按受损神经感觉分布区或肢端的手(袜)套状麻木、针刺样痛和蚁行感等。有超过半数的类风湿血管炎患者的皮肤出现缺血性溃疡，多发于下肢远端，踝部皮肤的深溃疡是类风湿血管炎的标志[15]。其他较常见的皮肤血管炎表现有紫癜性丘疹、瘀点和指/趾坏疽;较少见的有坏疽性脓皮病和持久隆起性红斑等。溃疡性周边角膜炎也是RA的血管炎表现，可迅速导致角膜角质层分离、眼球穿孔和失明。胃肠道性血管炎发生率约10 %，可引起小肠和结肠缺血，导致致命的肠梗死或穿孔，预后差[15]。咯血是肺小血管炎最常见的症状，可提示弥漫性肺泡出血，严重者可出现呼吸衰竭。
3.3 SS继发血管炎 SS患者常合并血管炎，血管炎的表现多种多样，最常见的皮肤血管炎表现是双下肢可触及性或不可触及性紫癜，其次是荨麻疹样皮疹，部分患者下肢出现红斑结节，包括持久性斑块样损害(多形红斑样皮损)和表浅斑片，有的表现为坚实斑块样皮损，中心褪色，形成环状损害[16]。SS患者出现紫癜或血管炎，则发展为非何杰金淋巴瘤的危险性增高[17]。虽然SS患者可出现间质性肺炎和PAH，但肺部血管炎不常见。颅内血管炎则主要累及小血管，以中小静脉为主，也可累及小动脉，皮层下白质和脑室周围的血管最易受累，灰质病变通常在白质病变基础上出现[16]，临床上可表现为认知异常、梗塞及神经精神症状。SS性血管炎很少累及肾脏，一旦肾脏受累，常表现为间质性肾炎。消化道血管受累者可表现为肠系膜血管炎和胆汁性肝硬化[18]。
4 结缔组织病并发PAH研究进展
PAH是多种CTD的一个比较常见的合并症，治疗效果差，晚期患者可因严重右心功能衰竭而死亡，早期诊断和治疗对改善预后十分重要。几乎所有的 CTD都可合并PAH，最常见于SSc，其次为SLE和混合性结缔组织病，比较少见的有原发性抗磷脂综合征、RA、SS、PM和DM。Magliano等 [19]报道0.5 %～14 %的SLE合并PAH，其中40 %～85 %合并弥漫性间质性肺病。PAH可继发于肺间质纤维化、心脏瓣膜病变和血栓栓塞，特别是伴有抗磷脂抗体阳性的患者。PAH发生在狼疮急性活动时多由血管病变所致。SLE发展到PAH的危险因素包括狼疮活动、雷诺现象、RF(+)和ET-1水平增高[20]，而抗磷脂抗体阳性是否为危险因素仍有争议。
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