CD40系统与动脉粥样硬化的研究进展
【关键词】 CD40系统 动脉粥样硬化 研究进展
动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS) 的发病机制十分复杂,目前越来越多的研究表明炎症与免疫几乎贯穿整个动脉粥样硬化发生发展乃至斑块破裂的全过程[1 - 2]，并对心脏缺血事件的发生和与此相关的致死、致残率有很大的影响。在炎症反应中，一些细胞因子起着至关重要的作用，其中，白细胞分化抗原40及其配体（CD40-CD40L）信号通路在AS的炎症免疫调节中日益明确[3]。本文旨在对CD40系统与动脉粥样硬化的关系作一综述。
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1 CD40-CD40L系统
CD40（cluster of differentiation 40）是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，分子量为48 kD的型跨膜蛋白，可表达于B细胞、血管活化的内皮细胞（ECs）、胸腺上皮细胞、单核细胞等表面。人CD40基因位于20q11-13，其所编码蛋白产物含有277个氨基酸。
CD40 配体(CD40 ligand,CD40L) 亦即 CD154、gp39 是一种Ⅱ型跨膜蛋白,含261个氨基酸残基, 其三维结构类似于肿瘤坏死因子α(TNF-α),属于TNF超家族中的细胞因子[4]。CD40L以膜型和可溶性两种形式存在，都可与CD40相互作用。除了39 kD的模型，还有两种分子量更小的可溶形式(18 kD和31 kD)，同样具有生物学活性，存在于未被激活的血小板内部的CD40L在血小板激活后迅速表达于血小板表面，在几分钟或是几小时内被水解成可溶性片段脱落进入血循环，CD40与CD40L结合后可激活一些第二信使系统，激发NF-κB/Rel 蛋白的活化，从而参与IgG、IgA 及IgE 的类别转换的转录机制，而促进免疫球蛋白的同种型转换[5]。
2 CD40-CD40L系统与 AS
2.1 CD40-CD40L系统在AS中的表达
Gerritse 等[6]通过免疫化学研究发现，在因颈动脉粥样斑块堵塞而行外科手术切除的粥样斑块中，CD40化学染色显示CD40在不同形态的细胞上存在表达,通过 CD40及酸性磷酸酶双重染色后证实，巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块中表达CD40的主要细胞成分。随后，又有研究者发现人体动脉粥样斑块中同时存在 CD40及CD40L的表达，进一步提示CD40-CD40L相互作用与动脉粥样硬化病变有关[7-8]。很多学者发现在人类主动脉粥样斑块内有CD40 及CD40L的同时表达，且主要位于斑块的“肩部”，而在动脉壁的其它部分则不表达[9-10]。放大后发现CD40和CD40L主要定位于斑块内的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞上，这三类细胞均同时表达CD40/CD40L分子对。体育论文发表
2.2 CD40-CD40L系统与AS斑块的形成和进展
AS近年被认为是一种免疫系统参与的炎症反应，其始动因素是各种有害因子造成对动脉ECs的损伤，一旦ECs受损，相应免疫级联反应就发生了，调节细胞相互作用的表面分子如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞间粘附分子(VCAM-1)在ECs表面高表达[11]。大量研究表明 CD40-CD40L在AS斑块形成过程中起重要作用，Bruemmer等[12]发现随着动脉粥样硬化分级程度的增加，CD40在巨噬细胞和平滑肌细胞的数量也逐渐增加，尤其是在斑块0级至Ⅰ级以及Ⅰ级至Ⅱ级时变化最大，提示CD40/CD40L可能在动脉粥样硬化形成早期作用较大。AS的形成与进展没有本质上的区别与明确的界限，血小板在AS形成与进展有重要的作用[13]，而通过sCD40L的介导是重要的作用机制,通过以下机制促进AS的进展：（1）反馈刺激血小板激活加剧炎症反应，与其受体结合诱导ECs、吞噬细胞（MФ）等表达各种粘附分子、炎症因子及生长因子进一步促进平滑肌细胞（SMCs）的迁移和增殖及脂质的沉积；（2）阻滞受损内皮的再内皮化，促进SMCs的增殖迁移；（3）稳定血小板血栓[14]。
2.3 CD40-CD40L系统与AS斑块的不稳定和破裂
动脉粥样不稳定斑块一般由脂质核、薄的纤维帽、及活化的炎症细胞和大量的巨噬细胞组成，外面的纤维帽非常薄弱，其中的脂质核大而松软，含有丰富的泡沫细胞，占斑块容积的35 %～40 %左右[13]。基质金属蛋白酶(MMPs)是一组蛋白酶家族通过降解细胞外基质与AS纤维帽导致斑块的不稳定。MMPs在AS的主要细胞ECs、 SMCs、MФ均有表达。CD40-CD40L通过调节MMPs在斑块中表达来影响AS斑块的稳定性。研究发现，CD40与CD40L相互作用可诱导 ECs、SMCs、MФ表达和释放间质胶原酶和基质溶解素，胶原酶B在内皮细胞和平滑肌细胞的表达也增加[14-15]。其中间质胶原酶(MMP-1、 MMP-8、MMP-13)降解基质的作用最强，它主要降解胶原，同时抑制基质的合成和纤维化，从而使斑块变得不稳定、破裂。反之，在鼠动脉粥样硬化模型中，干扰CD40信号通路可增加斑块中的胶原成分，使斑块趋向稳定[16]。体育论文发表
CD40-CD40L信号途径所介导的炎症反应在促进斑块破裂过程中发挥重要作用，sCD40L可诱导ECs、SMCs、MФ血管产生一系列粘附分子(ICAM-1、VCAM-1)和E-选择素等炎性因子，刺激许多炎症细胞趋化因子，从而加强单核细胞与血管内皮细胞的粘附作用，这些粘附分子作为T淋巴细胞、单核细胞表面糖配基和整合素的受体可介导动脉粥样斑块形成早期免疫活性细胞和血管内皮细胞之间的粘附作用。Henn等[19]研究发现CD40L和体外培养的人内皮细胞表面CD40结合后能上调内皮细胞表面E-选择素、VCAM-1、ICAM-1的表达。体内转染了CD40L基因的细胞株也能使内皮细胞表达E-选择素、VCAM-1、ICAM-1的表达，其刺激强度和公认的最强的炎性介质TNF-α和IL-1相似。动物模型中，在缺乏CD40L诱导的粘附分子ICAM-1、VCAM-1的情况下，免疫活性细胞的粘附作用明显下降，动脉粥样斑块的面积明显减少。
CD40-CD40L相互作用可活化内皮细胞，促使黏附分子（AMs）的表达，活化血小板，促进细胞因子的表达，粘附作用加强,粘附作用的加强又进一步促进内皮细胞表达AMs及细胞因子，使炎症进一步扩大，形成恶性循环，以致斑块的不稳定乃致破裂。
3 阻断CD40-CD40L系统的意义
综上所述，CD40-CD40L参与了AS发生、发展乃至斑块破裂的全过程。其在AS形成的关健细胞如ECs、SMCs、MФ的作用日渐清晰，它作为血小板活化的指标在近年来也得到重视，阻断CD40-CD40L在动物实验上可见到明显的抗AS作用。研究也显示，在动脉粥样硬化易感的小鼠体内利用CD40 配体抗体中和的策略，证明了CD40配体参与了动脉粥样硬化的起始以及其发展过程[20]。在小鼠体内，给予CD40配体抗体中和CD40配体，发现这些小鼠的粥样斑块的面积和厚度都大大减小，同时动脉中VCAM-1的水平也降低了。更重要的是，抑制CD40配体的功能不仅能阻止损害的进展，而且能改善损害的特性，例如斑块内有较少的炎症细胞，有较多的平滑肌细胞和胶原，这在一定程度上阻止了疾病的进展。总之，抑制CD40L的作用会抑制动脉粥样硬化的形成，阻止已有粥样斑块的进一步发展，使斑块更具稳定性。
4 展望及存在的问题体育论文发表
Aggarwal等[21]发现取自粥样斑块附近的冠状动脉血样sCD40L含量较外周动脉血含量明显增高。由此认为，血清sCD40L水平可能是冠状动脉粥样斑块活动性标志物，有望成为预测ACS及斑块稳定与否的敏感血清学指标。但最新的人体研究发现，与稳定性心绞痛病人相比，急性冠脉综合征的病人外周 sCD40L及细胞表面结合的CD40L水平明显增高[22]。故我们推测CD40有望成为识别不稳定斑块的关键性指标，但其敏感性和特异性还有待于进一步研究。
虽然动物试验证实CD40L抗体可延缓粥样硬化的发生发展，特别是它可能对粥样斑块有稳定作用，但尚未直接应用于人类，临床应用的多种药物都可能干扰CD40-CD40L系统，并且降低血sCD40L水平，但具体作用机制及与临床预后的关系不明。总之对CD40-CD40L研究使我们对AS的发病机理有深一步的认识，阻断CD40-CD40L可能为防治AS带来新的认识。
【参考文献】
[1] Ross R. At herosclerosis 2 an inflammatory disease [J] . N Engl J Med, 1999,340 (2):B115-126.
[2] Koenig W. Inflammation and coronary heart disease：a nover 2 view [J]. Cardiol Rev，2001,9 (1):31-35.
[3] Mach F, Schonbeck U, Bonnefoy JY, et al. Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase,stromelysin, and tissue factor[J]. Circulation，1997，96: 396-399.
[4] Karpsas M, Hsu YM, Wang JH, et al. A crystal structure of an extracellular fragment of human CD40 ligand[J]. Structure，1995，3:1031-1039.
[5] Banchereau J, Bazan F, Blanchard D, et al. The CD40 antigen and itsligand[J]. Annu Rev Immunol, 1994, 12: 881 - 922.
[6] Gerritse K, Laman JD, Noelle RJ, et al. CD40-CD40 ligand interactions in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis[J]. J Proc Natl Acad Sci USA,2000,473(2):149-159.
[7] Szabolcs MJ, Cannon PJ, Thienel U, et al. Analysis of CD154 and CD40 expression in native coronary atherosclerosis and transplant associated Coronary artery disease[J]. J Virchows Arch, 2000, 437(2):149-159.
[8] Ross R. Atherosclerosis an inflammation disease[J]. J N Engl Med,1999,340:115-126.
[9] Mach F, Schonbeck U, Sukhova GK, et al. Functional CD40 ligand is expressed on human vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages :Implication for CD40-CD40 ligand signaling in atherosclerosis[J]. J Proc Natl Acad Sci USA,1997,94: 1931-1936.
[10] 严金川,吴宗贵,仲人前,等.CD40-CD40L共同表达于人内皮细胞及人动脉粥样斑块中[J].中国病理生理杂志，2002,19(8):1021-1024.
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[11] Davies MJ, Gordon JL, Gearing AJ, et a1.The expression of the adhesion molecules ICAM-1，VCAM-1，PECAM, and E-selectin in human atherosclerosis[J]. J Pathol,1993, I 71(3): 223-229.
[12] Bruemmer D, Riggers U, Holzmeister J, et al. Expression of CD40 in vascular smooth muscle cells and macrophages is associated with early development of human atherosclerotic lesions[J]. J Am J Cardiol, 2001，87(1):21-27.
[13] Steinhubl SR, Moliterno DJ. The role of the platelet in the pathogenesis of atherothrombosis[J]. Am J Cardiovasc Drugs， 2005,5(6):399-408.
[14] Andre P, Nannizzi-Alaimo L, Prasad SK, et al. Platelet-Derived CD40L: The Switch-Hitting Player of Cardiovascular Disease[J]. Circulation, 2002,106(8):981-986.
[15] Falk E. Morphologic of feature coronary syndromes[J]. Am J Cardio，1989, 63(10):114E-120E.
[16] Mach F, Schonbeck U, Bonnefoy JY, et al. Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor[J]. Circulation,1997,96: 396-399.
[17] Schonbeck U, Mach F, Sukhoa GK, et al. Regulation of matrix metalloproteinase expression in human vascular smooth cells by T lymphocytes: a role for CD40 signaling in plaque rupture[J]. Circ Res,1997,81:448-454.
[18] Lutgens E, Cleutiens KB, Heenman S, et al. Both early and delayed anti-CD40L antibody treatment induces a stable plaque phenotype[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2000,97: 7464-7469.
[19] Henn V, Slupsky J, Grafe M, et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an infammatory reaction of endothelial cell[J]. J Nature，1998,391(6667):591-594.
[20] Lutgens E，Daemen MJ.CD40-CD40L interacting in atherosclerosis[J].Trends Cardiovasc Med, 2002,12:27-32.
[21] Aggarwal A, Schneider DJ, Terrien EF, et al. Increased coronary arterial release of interleukin-1 receptor antagonist and soluble CD40 ligand indicative of inflammation associated with culprit coronary plaques[J]. Am J Cardiol, 2004,93(1):6-9.
[22] Yan JC, Zhu J, Gao L, et al. The effect of elevated serum soluble CD40 ligand on the prognostic value in patients with acute coronary syndromes[J]. Clin Chim Acta, 2004, 343 (1-2): 155-159.
动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS) 的发病机制十分复杂,目前越来越多的研究表明炎症与免疫几乎贯穿整个动脉粥样硬化发生发展乃至斑块破裂的全过程[1 - 2]，并对心脏缺血事件的发生和与此相关的致死、致残率有很大的影响。在炎症反应中，一些细胞因子起着至关重要的作用，其中，白细胞分化抗原40及其配体（CD40-CD40L）信号通路在AS的炎症免疫调节中日益明确[3]。本文旨在对CD40系统与动脉粥样硬化的关系作一综述。
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1 CD40-CD40L系统
CD40（cluster of differentiation 40）是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，分子量为48 kD的型跨膜蛋白，可表达于B细胞、血管活化的内皮细胞（ECs）、胸腺上皮细胞、单核细胞等表面。人CD40基因位于20q11-13，其所编码蛋白产物含有277个氨基酸。
CD40 配体(CD40 ligand,CD40L) 亦即 CD154、gp39 是一种Ⅱ型跨膜蛋白,含261个氨基酸残基, 其三维结构类似于肿瘤坏死因子α(TNF-α),属于TNF超家族中的细胞因子[4]。CD40L以膜型和可溶性两种形式存在，都可与CD40相互作用。除了39 kD的模型，还有两种分子量更小的可溶形式(18 kD和31 kD)，同样具有生物学活性，存在于未被激活的血小板内部的CD40L在血小板激活后迅速表达于血小板表面，在几分钟或是几小时内被水解成可溶性片段脱落进入血循环，CD40与CD40L结合后可激活一些第二信使系统，激发NF-κB/Rel 蛋白的活化，从而参与IgG、IgA 及IgE 的类别转换的转录机制，而促进免疫球蛋白的同种型转换[5]。
2 CD40-CD40L系统与 AS
2.1 CD40-CD40L系统在AS中的表达
Gerritse 等[6]通过免疫化学研究发现，在因颈动脉粥样斑块堵塞而行外科手术切除的粥样斑块中，CD40化学染色显示CD40在不同形态的细胞上存在表达,通过 CD40及酸性磷酸酶双重染色后证实，巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块中表达CD40的主要细胞成分。随后，又有研究者发现人体动脉粥样斑块中同时存在 CD40及CD40L的表达，进一步提示CD40-CD40L相互作用与动脉粥样硬化病变有关[7-8]。很多学者发现在人类主动脉粥样斑块内有CD40 及CD40L的同时表达，且主要位于斑块的“肩部”，而在动脉壁的其它部分则不表达[9-10]。放大后发现CD40和CD40L主要定位于斑块内的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞上，这三类细胞均同时表达CD40/CD40L分子对。体育论文发表
2.2 CD40-CD40L系统与AS斑块的形成和进展
AS近年被认为是一种免疫系统参与的炎症反应，其始动因素是各种有害因子造成对动脉ECs的损伤，一旦ECs受损，相应免疫级联反应就发生了，调节细胞相互作用的表面分子如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞间粘附分子(VCAM-1)在ECs表面高表达[11]。大量研究表明 CD40-CD40L在AS斑块形成过程中起重要作用，Bruemmer等[12]发现随着动脉粥样硬化分级程度的增加，CD40在巨噬细胞和平滑肌细胞的数量也逐渐增加，尤其是在斑块0级至Ⅰ级以及Ⅰ级至Ⅱ级时变化最大，提示CD40/CD40L可能在动脉粥样硬化形成早期作用较大。AS的形成与进展没有本质上的区别与明确的界限，血小板在AS形成与进展有重要的作用[13]，而通过sCD40L的介导是重要的作用机制,通过以下机制促进AS的进展：（1）反馈刺激血小板激活加剧炎症反应，与其受体结合诱导ECs、吞噬细胞（MФ）等表达各种粘附分子、炎症因子及生长因子进一步促进平滑肌细胞（SMCs）的迁移和增殖及脂质的沉积；（2）阻滞受损内皮的再内皮化，促进SMCs的增殖迁移；（3）稳定血小板血栓[14]。
2.3 CD40-CD40L系统与AS斑块的不稳定和破裂
动脉粥样不稳定斑块一般由脂质核、薄的纤维帽、及活化的炎症细胞和大量的巨噬细胞组成，外面的纤维帽非常薄弱，其中的脂质核大而松软，含有丰富的泡沫细胞，占斑块容积的35 %～40 %左右[13]。基质金属蛋白酶(MMPs)是一组蛋白酶家族通过降解细胞外基质与AS纤维帽导致斑块的不稳定。MMPs在AS的主要细胞ECs、 SMCs、MФ均有表达。CD40-CD40L通过调节MMPs在斑块中表达来影响AS斑块的稳定性。研究发现，CD40与CD40L相互作用可诱导 ECs、SMCs、MФ表达和释放间质胶原酶和基质溶解素，胶原酶B在内皮细胞和平滑肌细胞的表达也增加[14-15]。其中间质胶原酶(MMP-1、 MMP-8、MMP-13)降解基质的作用最强，它主要降解胶原，同时抑制基质的合成和纤维化，从而使斑块变得不稳定、破裂。反之，在鼠动脉粥样硬化模型中，干扰CD40信号通路可增加斑块中的胶原成分，使斑块趋向稳定[16]。体育论文发表
CD40-CD40L信号途径所介导的炎症反应在促进斑块破裂过程中发挥重要作用，sCD40L可诱导ECs、SMCs、MФ血管产生一系列粘附分子(ICAM-1、VCAM-1)和E-选择素等炎性因子，刺激许多炎症细胞趋化因子，从而加强单核细胞与血管内皮细胞的粘附作用，这些粘附分子作为T淋巴细胞、单核细胞表面糖配基和整合素的受体可介导动脉粥样斑块形成早期免疫活性细胞和血管内皮细胞之间的粘附作用。Henn等[19]研究发现CD40L和体外培养的人内皮细胞表面CD40结合后能上调内皮细胞表面E-选择素、VCAM-1、ICAM-1的表达。体内转染了CD40L基因的细胞株也能使内皮细胞表达E-选择素、VCAM-1、ICAM-1的表达，其刺激强度和公认的最强的炎性介质TNF-α和IL-1相似。动物模型中，在缺乏CD40L诱导的粘附分子ICAM-1、VCAM-1的情况下，免疫活性细胞的粘附作用明显下降，动脉粥样斑块的面积明显减少。
CD40-CD40L相互作用可活化内皮细胞，促使黏附分子（AMs）的表达，活化血小板，促进细胞因子的表达，粘附作用加强,粘附作用的加强又进一步促进内皮细胞表达AMs及细胞因子，使炎症进一步扩大，形成恶性循环，以致斑块的不稳定乃致破裂。
3 阻断CD40-CD40L系统的意义
综上所述，CD40-CD40L参与了AS发生、发展乃至斑块破裂的全过程。其在AS形成的关健细胞如ECs、SMCs、MФ的作用日渐清晰，它作为血小板活化的指标在近年来也得到重视，阻断CD40-CD40L在动物实验上可见到明显的抗AS作用。研究也显示，在动脉粥样硬化易感的小鼠体内利用CD40 配体抗体中和的策略，证明了CD40配体参与了动脉粥样硬化的起始以及其发展过程[20]。在小鼠体内，给予CD40配体抗体中和CD40配体，发现这些小鼠的粥样斑块的面积和厚度都大大减小，同时动脉中VCAM-1的水平也降低了。更重要的是，抑制CD40配体的功能不仅能阻止损害的进展，而且能改善损害的特性，例如斑块内有较少的炎症细胞，有较多的平滑肌细胞和胶原，这在一定程度上阻止了疾病的进展。总之，抑制CD40L的作用会抑制动脉粥样硬化的形成，阻止已有粥样斑块的进一步发展，使斑块更具稳定性。
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Aggarwal等[21]发现取自粥样斑块附近的冠状动脉血样sCD40L含量较外周动脉血含量明显增高。由此认为，血清sCD40L水平可能是冠状动脉粥样斑块活动性标志物，有望成为预测ACS及斑块稳定与否的敏感血清学指标。但最新的人体研究发现，与稳定性心绞痛病人相比，急性冠脉综合征的病人外周 sCD40L及细胞表面结合的CD40L水平明显增高[22]。故我们推测CD40有望成为识别不稳定斑块的关键性指标，但其敏感性和特异性还有待于进一步研究。
虽然动物试验证实CD40L抗体可延缓粥样硬化的发生发展，特别是它可能对粥样斑块有稳定作用，但尚未直接应用于人类，临床应用的多种药物都可能干扰CD40-CD40L系统，并且降低血sCD40L水平，但具体作用机制及与临床预后的关系不明。总之对CD40-CD40L研究使我们对AS的发病机理有深一步的认识，阻断CD40-CD40L可能为防治AS带来新的认识。
【参考文献】
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[10] 严金川,吴宗贵,仲人前,等.CD40-CD40L共同表达于人内皮细胞及人动脉粥样斑块中[J].中国病理生理杂志，2002,19(8):1021-1024.
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[11] Davies MJ, Gordon JL, Gearing AJ, et a1.The expression of the adhesion molecules ICAM-1，VCAM-1，PECAM, and E-selectin in human atherosclerosis[J]. J Pathol,1993, I 71(3): 223-229.
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[13] Steinhubl SR, Moliterno DJ. The role of the platelet in the pathogenesis of atherothrombosis[J]. Am J Cardiovasc Drugs， 2005,5(6):399-408.
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[15] Falk E. Morphologic of feature coronary syndromes[J]. Am J Cardio，1989, 63(10):114E-120E.
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[17] Schonbeck U, Mach F, Sukhoa GK, et al. Regulation of matrix metalloproteinase expression in human vascular smooth cells by T lymphocytes: a role for CD40 signaling in plaque rupture[J]. Circ Res,1997,81:448-454.
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[19] Henn V, Slupsky J, Grafe M, et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an infammatory reaction of endothelial cell[J]. J Nature，1998,391(6667):591-594.
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[21] Aggarwal A, Schneider DJ, Terrien EF, et al. Increased coronary arterial release of interleukin-1 receptor antagonist and soluble CD40 ligand indicative of inflammation associated with culprit coronary plaques[J]. Am J Cardiol, 2004,93(1):6-9.
[22] Yan JC, Zhu J, Gao L, et al. The effect of elevated serum soluble CD40 ligand on the prognostic value in patients with acute coronary syndromes[J]. Clin Chim Acta, 2004, 343 (1-2): 155-159.
