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扑炎痛的合成研究

热度0票  浏览0次 时间:2019年7月11日 09:11
  摘要:扑炎痛是一种新型解热镇痛抗炎药,毒副作用小,是以阿司匹林和氯化亚砜为原料制得乙酰水杨酰氯,采用SchottenBaumann酯化原理,即在碱性条件下与对乙酰氨基酚钠缩合酯化得到。介绍了拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
  关键词:扑炎痛;阿司匹林;对硝基苯酚钠
  扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐莱,学名2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯,化学结构: ,是一种疗效好的抗风湿药,且副作用小。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了药物对胃肠道毒性,也避免了胃酸对药物的影响。专利中报道的扑炎痛合成方法有多种[1-4],都是以阿司匹林和扑热息痛成酯得到的,研究重点都是在酯化反应上。本实验合成法也是以扑热息痛、阿司匹林为原料,先将乙酰水杨酸与亚硫酰氯作用生成乙酰水杨酰氯,然后再与对乙酰氨基酚(扑热息痛)在氢氧化钠存在下酰化得到扑炎痛[2]:
  但当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的氢氧化钠溶液中,由于分子中存在一个不稳定的酯基,是乙酰水杨酰氯部分水解而使总产率降低,为克服以上缺点,有好多改进方法,文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进[3],本实验则是在得到的乙酰水杨酰氯中加入6mL无水丙酮,混匀,备用。
  一、实验
  1.材料
  (1)仪器
  实验所需仪器:抽滤瓶、玻璃漏斗、布氏漏斗、玻璃棒、水浴锅、干燥管等
  (2)试剂
  阿司匹林、对乙酰氨基酚、氢氧化钠、氯化亚砜、吡啶、无水丙酮、盐酸、止爆剂、活性炭、棉花、氯化钙干燥剂,均为市售分析纯。
  2.方法
  (1)乙酰水杨酰氯的制备[4]
  在装有搅拌、回流冷凝器(上端加装氯化钙干燥管,排气管另一端通到氢氧化钠溶液吸收)、温度计的150ml三口烧瓶中,加入阿司匹林9g、氯化亚砜6 mL,滴入吡啶2滴。置油浴上慢慢加热至75℃(约50 min),维持油浴温度在70℃~75℃反应至无气体放出。反应完毕改用减压蒸馏装置,蒸出过量的氯化亚砜后,冷却,得到乙酰水杨酰氯,加入无水丙酮6 mL,混匀,密闭备用。
  (2)扑炎痛的制备[8]
  在装有搅拌棒及温度计的150 mL三颈瓶中,加入扑热息痛8.6 g,水 50 mL。冰水浴冷至 10℃左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.3 g加18mL水配成,用滴管滴加)。滴加完毕,降温至8~12℃,在强烈搅拌下,慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完毕,调至pH9~10。20℃~25℃搅拌反应1h,反应完毕,抽滤,水洗至中性,烘干得粗品,计算收率。
  (3)精制
  取粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中,加入8倍量(w/v)95% 乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性炭脱色(活性炭用量视粗品颜色而定),加热回流30 min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点,计算收率。
  二、结果
  化合物的性状、熔点及产率见表1。
  表1化合物的性状、熔点及产率
  三、讨论
  二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥。吡啶作为催化剂,用量不宜过多,否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。氯化时加入氯化亚砜兼做溶剂,应过量并注意回收。
  本次实验得到产品产率较低,可能原因是制备的乙酰水杨酰氯久置而挥发损失 ,导致之后的实验原料减少,因而得到产品很少。另外一个可能原因是在制备扑炎痛的时候,部分对乙酰氨基酚络合生成络合物,生成杂质沉淀,影响产率;再者就是活性炭加入的过量,将产物连同杂质一块吸附了一部分,所以产率减少。
  本实验对温度和 PH 值要求比较严格,如果控制不合适,会影响产品纯度和产率,因此要求实验者必须时刻观察测量温度和PH值。
  参考文献:
  [1]Span 410516.
  [2]四川医学院主编.药物化学.北京:人民卫生出版社,1979:
  543.
  [3]郑时龙,何菱,麦妙,等.贝诺酯的相转移催化合成[J].中国现代应用药学,1997,14(5):29~30.
  [4]刘抚梅.药物化学[M].北京:中国医药科技出版社,2003:
  376-378.



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