扑炎痛的合成研究
摘要:扑炎痛是一种新型解热镇痛抗炎药，毒副作用小，是以阿司匹林和氯化亚砜为原料制得乙酰水杨酰氯，采用SchottenBaumann酯化原理，即在碱性条件下与对乙酰氨基酚钠缩合酯化得到。介绍了拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
关键词：扑炎痛；阿司匹林；对硝基苯酚钠
扑炎痛，又名贝诺酯、苯乐莱，学名2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯，化学结构： ，是一种疗效好的抗风湿药，且副作用小。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了药物对胃肠道毒性，也避免了胃酸对药物的影响。专利中报道的扑炎痛合成方法有多种[1-4],都是以阿司匹林和扑热息痛成酯得到的，研究重点都是在酯化反应上。本实验合成法也是以扑热息痛、阿司匹林为原料，先将乙酰水杨酸与亚硫酰氯作用生成乙酰水杨酰氯，然后再与对乙酰氨基酚（扑热息痛）在氢氧化钠存在下酰化得到扑炎痛[2]：
但当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的氢氧化钠溶液中，由于分子中存在一个不稳定的酯基，是乙酰水杨酰氯部分水解而使总产率降低，为克服以上缺点，有好多改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进[3]，本实验则是在得到的乙酰水杨酰氯中加入6mL无水丙酮，混匀，备用。
一、实验
1.材料
（1）仪器
实验所需仪器:抽滤瓶、玻璃漏斗、布氏漏斗、玻璃棒、水浴锅、干燥管等
（2）试剂
阿司匹林、对乙酰氨基酚、氢氧化钠、氯化亚砜、吡啶、无水丙酮、盐酸、止爆剂、活性炭、棉花、氯化钙干燥剂，均为市售分析纯。
2.方法
（1）乙酰水杨酰氯的制备[4]
在装有搅拌、回流冷凝器（上端加装氯化钙干燥管，排气管另一端通到氢氧化钠溶液吸收）、温度计的150ml三口烧瓶中，加入阿司匹林9g、氯化亚砜6 mL，滴入吡啶2滴。置油浴上慢慢加热至75℃（约50 min），维持油浴温度在70℃~75℃反应至无气体放出。反应完毕改用减压蒸馏装置，蒸出过量的氯化亚砜后，冷却，得到乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6 mL，混匀，密闭备用。
（2）扑炎痛的制备[8]
在装有搅拌棒及温度计的150 mL三颈瓶中，加入扑热息痛8.6 g，水 50 mL。冰水浴冷至 10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.3 g加18mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，降温至8~12℃，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH9~10。20℃~25℃搅拌反应1h，反应完毕，抽滤，水洗至中性，烘干得粗品，计算收率。
（3）精制
取粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入8倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色（活性炭用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。
二、结果
化合物的性状、熔点及产率见表1。
表1化合物的性状、熔点及产率
三、讨论
二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。氯化时加入氯化亚砜兼做溶剂，应过量并注意回收。
本次实验得到产品产率较低，可能原因是制备的乙酰水杨酰氯久置而挥发损失 ，导致之后的实验原料减少，因而得到产品很少。另外一个可能原因是在制备扑炎痛的时候，部分对乙酰氨基酚络合生成络合物，生成杂质沉淀，影响产率；再者就是活性炭加入的过量，将产物连同杂质一块吸附了一部分，所以产率减少。
本实验对温度和 PH 值要求比较严格，如果控制不合适，会影响产品纯度和产率，因此要求实验者必须时刻观察测量温度和PH值。
参考文献：
[1]Span 410516.
[2]四川医学院主编.药物化学.北京:人民卫生出版社,1979:
543.
[3]郑时龙,何菱,麦妙,等.贝诺酯的相转移催化合成[J].中国现代应用药学,1997,14(5):29~30.
[4]刘抚梅.药物化学[M].北京:中国医药科技出版社,2003:
376-378.
