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重氮化氟化法合成2,4-二氟苯胺

热度0票  浏览53次 时间:2019年7月11日 09:36
  摘要:2,4-二氟苯胺是用于制造多种杀虫剂、杀菌剂及除草剂的药物。依据理论和实践经验,分析2,4-二氟苯胺的几种合成方法,确定重氮化氟化法是比较成熟和理想的工艺。
  关键词:2,4-二氟苯胺;二氟苯胺;重氮化
  2,4-二氟苯胺药物是合成二氟尼柳的重要中间体,二氟尼柳是一种高效低毒的消炎镇痛药物。该药物具有消炎镇痛功效,药效持久,毒性低,是比较有发展前景的消炎镇痛药物。该药物是在上世纪70年代就已进入国外药典,现已有20多个国家在批量销售。预得到2,4-二氟苯胺产品,二氟硝基苯与间二氟苯的合成显得尤为重要,二氟溴苯也是用作医药或液晶材料中间体。
  现对2,4-二氟苯胺的合成方法做出下面的整理:
  一、不同原材料的合成方法
  1.以间硝基苯胺为原料
  该合成方案是由用氟硼酸(HBF4)和亚硝酸钠(NaNO2)及间硝基苯胺为原料反应,反应后加热使产物分解得到间硝基氟苯,再用硫氢化合物(NH4HS)还原,得产物间胺基氟苯。具体方法如下:准备一个带有夹套的316L钢反应釜2000ml,向釜内加入无水氟化氢800g,氮苯240g,夹套通入冰盐水控制釜温-12℃左右,加入间胺基氟苯222.5g和亚硝酸钠168g,得到的间氟苯胺重氮化合物,夹套通入蒸汽控制釜温在 35-60℃恒温 6h 后冷却至0℃,对物料进行中和可选用浓度28%的NaOH。中和后导入蒸馏釜蒸馏,得到间二氟苯(210g)。用用氯化氢溶液除去氮苯,得间二氟苯纯品,再加入>98%的硝酸,用Fe粉和NH4CL还原得2,4-二氟苯胺产品。
  2.以2,4-二硝基苯胺为原料
  在反应釜(玻璃或搪瓷)500ml加入2,4-二硝基苯25g,四氢噻吩砜150ml,含氟邻苯二甲酸63g,无水氟化氢50g,加热至反应15h温度控制180℃左右,得到间硝基氟苯,后续过程同“1.1”。
  3.以间二苯胺为原料
  向白钢反应釜 1L 中加入间二苯胺粉末 18g,温度控制在-10℃,加入 180ml 浓 H2SO4,氢氟硼酸 146ml 及 NaNO2 26g 制成溶液40ml,加速搅拌,过滤用酒精和乙氧基乙烷洗涤干燥得48g棕色粉末,对粉末加热闪蒸,取沸点80℃馏分用无水CaCL对其进行干燥,产物为间二氟苯,以后同反应“1.1”。
  4.以2,4,5-三氯硝基苯为原料
  将 5g 2,4,5-三氯硝基苯加入 30ml 四甲基砜中,再加入6.4g 无水氟化钾,加热至170-180℃,恒温19小时后,反应物用蒸馏水,馏分用 20ml 的乙醚萃取,萃取物用 NaSO4干燥,得到2.23g 的 2,4-二氟-5-氯硝基苯向反应釜中加入 1.0g 2,4-二氟-5-氯硝基苯,醋酸钠500ml和含有催化剂的工业酒精30ml,搅拌,将反应釜升温至60℃,向釜中通入H2,反应结束后催化剂和醋酸钠可通过过滤除去,对产物蒸馏可得2,4-二氟苯胺。
  二、诸上方法的比较
  上述合成2,4-二氟苯胺的方法各有优点:1.1的工艺路线较长收率较低;1.2选择性较低产物复杂难分离;1.4需要特殊催化剂成本较高。综合诸上因素,选择合成路线1.3,以间苯二胺为原料合成2,4-二氟苯胺,合成产品纯度较高,合成工艺简单,采用重氮化氟化法热分解即完成。以下主要对该种合成方法进行研究讨论。
  三、间二苯胺为原料的实验过程
  1.氟硼酸的制备
  在带有夹套冷却的塑料反应器中,加入适量蒸馏水,温度控制在5℃左右,加入无水氟化氢,最后加入硼酸晶体或粉末,温度保持在0℃左右,可制得氟硼酸。
  2.用间苯二胺制备间苯二胺盐酸盐
  向HCL中加入原料间苯二胺,搅拌升温,当间二苯胺全部被溶解后,恒温1小时。
  3.反应合成重氮盐
  向白钢反应釜中加入氢氟硼酸,控制温度在-5℃左右,向釜中加入间苯二胺盐酸盐和NaNO。反应后将产物中固体用蒸馏水和无水乙醇依次洗涤,干燥得到重氮盐。
  4.制备间二氟苯
  研磨重氮盐至粉末状,向热分解器中加入细沙和重氮盐混合物,对分解器进行加热,重氮盐经加热后分解得到间二氟苯。
  5.2,4-二氟硝基苯的合成
  取三口瓶中并加装搅拌器,瓶中加入 H2SO4 和>98%的HNO3,搅拌保持温度小于20℃,缓慢加入间二氟苯,加入结束后搅拌1小时后就反应物进行冷却,再用干燥剂进行干燥后得2,4-二氟硝基苯,收率为85%。
  6.2,4-二氟苯胺的合成
  取三口瓶中并加装搅拌器,向瓶中加入 Fe 粉末和 CaCL 溶液,再向瓶中加入2,4-二氟硝基苯,加热三口瓶使其回流3小时,蒸馏混合物,对馏分进行分离干燥得到最终产品2,4-二氟苯胺,产品收率为89%。
  四、实验结果与讨论
  重氮化氟化法是比较理想和成熟的工艺,但由于间苯二胺的氨基上的H原子比较活跃,若采用通常的重氮化方法进行反应,生成偶氮化合物的可能性较大,即亲电试剂为重氮盐的正离子,其和苯环上的强活化胺基发生亲电取代反应,产生偶氮苯副产物。反应如下:
  为减少副反应的发生,首先加入氟硼酸,然后加入亚硝酸钠和间苯二胺,使得产物首先与氟硼酸结合生成氟硼酸重氮盐,以减少了副反应的发生。反应如下:
  该反应产品收率约为29%。通过分析检查指标符合生产医药标准,工艺简单,适于工业化生产。
  参考文献:
  [1]刘哲(1985年10月)男,汉族,大学本科,助理工程师,从事化工工程技术工作.
  [2]马梅(1980年10 月)女,汉族,大学本科,从事环境、食品等方面化学监测及实验管理工作.



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