氯吡格雷在不稳定型心绞痛临床治疗中的疗效观察
【摘要】 目的：通过观察氯吡咯雷在不稳定型心绞痛治疗中的疗效、安全性和对血小板活化状态的影响，进一步探讨不稳定性心绞痛的治疗策略。方法：将80例不稳定性心绞痛患者随机分为给予氯吡咯雷加常规治疗（观察组）40例和只接受常规治疗（对照组）40例，观察用药前后心绞痛控制情况、心电图、心肌酶、血小板活化状态变化以及不良事件的发生率。结果：两组临床疗效比较，显效率及总有效率差异均有统计学意义（P＜0.05）；心电图总有效率差异无统计学意义，显效率差异亦无统计学意义，但有下降趋势；血小板活化指标溶酶体膜糖蛋白（CD63）、血小板α颗粒表面膜糖蛋白（CD62P）、凝血酶敏感蛋白（TSD）治疗后7天与治疗前和对照组比较差异均有统计学意义（P<0.01）。住院期间对照组出现3例不良心脏事件，观察组未出现不良心脏事件。结论：在应用拜阿斯匹林、低分子肝素基础上加用氯吡咯雷，可进一步抑制血小板的活化功能，更加有效地控制心绞痛，增加临床疗效，减少不良心脏事件的发生。
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【关键词】 氯吡格雷；不稳定型心绞痛；血小板活化
氯吡格雷（Clopidogrel hydrogen shlfate）在临床上用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生，如心肌梗死、中风和血管性死亡。我们通过对80例不稳定性心绞痛患者的观察，探讨氯吡格雷联合用于治疗不稳定心绞痛的效果，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 选择2006年12月至2007年12月在我科住院的不稳定型心绞痛患者80例，男46例，女34例；年龄43～72岁，平均54.5岁。入选标准：（1）胸痛持续30分钟以下，但发作次数较前明显增多；（2）18导联心电图中2个或2个以上相邻肢体导联ST段压低0.5mm或抬高>1mm（或胸导联>2mm）；（3）肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）或肌钙蛋白I（cTnI）低于正常值2倍以上。所有入选的患者上述3个条件要求同时符合。排除标准：（1）年龄>75岁；（2）有出血性疾病史或有出血倾向者；（3）有严重心、肺、肝、肾功能不全等疾病，如严重心律不齐；（4）严重高血压，收缩压>200mmHg。
1.2 研究方法 80例患者随机分到观察组（40例）和对照组（40例）。对照组患者口服拜阿司匹林300mg/d和低分子肝素钙5 000U/12h；观察组患者口服拜阿司匹林300mg/d、低分子肝素钙5 000U/12h和氯吡格雷75mg/d。两组患者均根据病情加用硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、他汀类药物等。
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1.3 疗效判断标准 两组治疗7天后按照1993年中华人民共和国卫生部药政局颁发的《心血管系统药物临床研究指导原则》［1］判断疗效。
1.3.1 临床疗效判断标准 显效：同等劳累程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少80%以上，硝酸甘油消耗量减少80%以上；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油减少50%～80%；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量减少不到50%；加重：心绞痛发作次数、程度及持续时间增加，硝酸甘油消耗量增加。
1.3.2 心电图疗效判断标准 显效：静息心电图恢复正常；有效：相关导联降低的ST段于治疗后回升0.15mV，但未回复正常或主要导联T波变浅达50%或T波由平坦转为直立；无效：静息心电图与治疗前基本相同。
1.4 安全性判断 （1）在用药前和用药7天后分别检测血、尿常规，肝、肾功能，凝血四项；（2）记录用药期间不良反应；（3）住院和1个月随访期间是否出现出血和严重不良心脏事件，包括心源性死亡、梗死、再次血运重建等。
1.5 血小板活化功能检测 分别于用药前、用药后3天、用药后7天抽空腹血2mL，应用流式细胞仪和单克隆抗体测定血小板活化功能指标溶酶体膜糖蛋白（CD63）、血小板α颗粒表面膜糖蛋白（CD62P）、凝血酶敏感蛋白（TSD）。
1.6 统计学方法 数值变量以均数±标准差（x±s）表示，比较用成组双侧t检验；分类变量比较用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基础临床特征比较 两组患者在年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常、冠心病家族史、梗死相关血管、梗死部位及介入治疗率等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
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2.2 两组临床疗效比较 观察组与对照组显效率及总有效率〔（有效率+显效率）/例数）〕比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。表1 两组临床疗效比较
观察组与对照组间心电图总有效率比较差异无统计学意义，显效率比较差异亦无统计学意义，但有下降的趋势。见表2。表2 心电图疗效比较
2.3 血小板活化功能比较 观察组治疗后7天与治疗前血小板活化指标CD62P、CD63、TSP比较差异均具有统计学意义（P<0.01）；治疗后7天与对照组比较，CD62P、TSP间差异有统计学意义（P<0.01）。见表3。表3 血小板活化状态比较
对照组中住院期间2例发生心肌梗死，1例发生心衰；观察组未发生不良心脏事件及不良反应。
3 讨论
当前国内外的研究发现，阿司匹林与低分子肝素合用可以显著改善不稳定心绞痛患者预后，降低主要不良心脏事件（MACE）的发生率[2]。本研究在应用拜阿斯匹林及低分子肝素基础上联合应用氯吡咯雷，可进一步抑制血小板的活化功能，更加有效的控制心绞痛，增加临床疗效，减少不良事件的发生[3]。
本研究中，治疗后3天与治疗前比较，观察组、对照组血小板活化指标CD63、CD62P、TSD均有所下降，但无统计学意义（P>0.05）。治疗后7天观察组与治疗后3天及对照组比较，CD62P和TSP均显著下降(P<0.01)。这一结果提示，在拜阿司匹林与低分子肝素基础上加用氯吡格雷可能会进一步抑制血小板活化功能，有可能改善冠心病患者预后［3］。两组临床疗效差异均有统计学意义（P<0.05），心电图疗效显效率有下降趋势。随访期间主要不良心脏事件发生率对照组发生3例，而观察组无1例发生。本研究中观察组用药期间也未见不良反应及对肝、肾功能的损伤，且住院期间未见出血和主要不良心脏事件增加，证明在应用拜阿司匹林与低分子肝素基础上加用氯吡格雷是安全、有效的。
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【参考文献】
[1] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则（第一辑）［S］.1993：41-44.
[2] 吴同国.心血管病诊疗学[M].中国三峡出版社,2001：3762-3771.
［3］ Quinn MJ,Bhatt DL,Zidar F,et al.Effect of dopidogrel pretreatment on inflammatory marker expression in patients undergoing percutaneous coronary intervention ［J］.Am J Cardiol,2004,93(6):679-684.
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【关键词】 氯吡格雷；不稳定型心绞痛；血小板活化
氯吡格雷（Clopidogrel hydrogen shlfate）在临床上用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生，如心肌梗死、中风和血管性死亡。我们通过对80例不稳定性心绞痛患者的观察，探讨氯吡格雷联合用于治疗不稳定心绞痛的效果，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 选择2006年12月至2007年12月在我科住院的不稳定型心绞痛患者80例，男46例，女34例；年龄43～72岁，平均54.5岁。入选标准：（1）胸痛持续30分钟以下，但发作次数较前明显增多；（2）18导联心电图中2个或2个以上相邻肢体导联ST段压低0.5mm或抬高>1mm（或胸导联>2mm）；（3）肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）或肌钙蛋白I（cTnI）低于正常值2倍以上。所有入选的患者上述3个条件要求同时符合。排除标准：（1）年龄>75岁；（2）有出血性疾病史或有出血倾向者；（3）有严重心、肺、肝、肾功能不全等疾病，如严重心律不齐；（4）严重高血压，收缩压>200mmHg。
1.2 研究方法 80例患者随机分到观察组（40例）和对照组（40例）。对照组患者口服拜阿司匹林300mg/d和低分子肝素钙5 000U/12h；观察组患者口服拜阿司匹林300mg/d、低分子肝素钙5 000U/12h和氯吡格雷75mg/d。两组患者均根据病情加用硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、他汀类药物等。
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1.3 疗效判断标准 两组治疗7天后按照1993年中华人民共和国卫生部药政局颁发的《心血管系统药物临床研究指导原则》［1］判断疗效。
1.3.1 临床疗效判断标准 显效：同等劳累程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少80%以上，硝酸甘油消耗量减少80%以上；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油减少50%～80%；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量减少不到50%；加重：心绞痛发作次数、程度及持续时间增加，硝酸甘油消耗量增加。
1.3.2 心电图疗效判断标准 显效：静息心电图恢复正常；有效：相关导联降低的ST段于治疗后回升0.15mV，但未回复正常或主要导联T波变浅达50%或T波由平坦转为直立；无效：静息心电图与治疗前基本相同。
1.4 安全性判断 （1）在用药前和用药7天后分别检测血、尿常规，肝、肾功能，凝血四项；（2）记录用药期间不良反应；（3）住院和1个月随访期间是否出现出血和严重不良心脏事件，包括心源性死亡、梗死、再次血运重建等。
1.5 血小板活化功能检测 分别于用药前、用药后3天、用药后7天抽空腹血2mL，应用流式细胞仪和单克隆抗体测定血小板活化功能指标溶酶体膜糖蛋白（CD63）、血小板α颗粒表面膜糖蛋白（CD62P）、凝血酶敏感蛋白（TSD）。
1.6 统计学方法 数值变量以均数±标准差（x±s）表示，比较用成组双侧t检验；分类变量比较用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基础临床特征比较 两组患者在年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常、冠心病家族史、梗死相关血管、梗死部位及介入治疗率等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
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2.2 两组临床疗效比较 观察组与对照组显效率及总有效率〔（有效率+显效率）/例数）〕比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。表1 两组临床疗效比较
观察组与对照组间心电图总有效率比较差异无统计学意义，显效率比较差异亦无统计学意义，但有下降的趋势。见表2。表2 心电图疗效比较
2.3 血小板活化功能比较 观察组治疗后7天与治疗前血小板活化指标CD62P、CD63、TSP比较差异均具有统计学意义（P<0.01）；治疗后7天与对照组比较，CD62P、TSP间差异有统计学意义（P<0.01）。见表3。表3 血小板活化状态比较
对照组中住院期间2例发生心肌梗死，1例发生心衰；观察组未发生不良心脏事件及不良反应。
3 讨论
当前国内外的研究发现，阿司匹林与低分子肝素合用可以显著改善不稳定心绞痛患者预后，降低主要不良心脏事件（MACE）的发生率[2]。本研究在应用拜阿斯匹林及低分子肝素基础上联合应用氯吡咯雷，可进一步抑制血小板的活化功能，更加有效的控制心绞痛，增加临床疗效，减少不良事件的发生[3]。
本研究中，治疗后3天与治疗前比较，观察组、对照组血小板活化指标CD63、CD62P、TSD均有所下降，但无统计学意义（P>0.05）。治疗后7天观察组与治疗后3天及对照组比较，CD62P和TSP均显著下降(P<0.01)。这一结果提示，在拜阿司匹林与低分子肝素基础上加用氯吡格雷可能会进一步抑制血小板活化功能，有可能改善冠心病患者预后［3］。两组临床疗效差异均有统计学意义（P<0.05），心电图疗效显效率有下降趋势。随访期间主要不良心脏事件发生率对照组发生3例，而观察组无1例发生。本研究中观察组用药期间也未见不良反应及对肝、肾功能的损伤，且住院期间未见出血和主要不良心脏事件增加，证明在应用拜阿司匹林与低分子肝素基础上加用氯吡格雷是安全、有效的。
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【参考文献】
[1] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则（第一辑）［S］.1993：41-44.
[2] 吴同国.心血管病诊疗学[M].中国三峡出版社,2001：3762-3771.
［3］ Quinn MJ,Bhatt DL,Zidar F,et al.Effect of dopidogrel pretreatment on inflammatory marker expression in patients undergoing percutaneous coronary intervention ［J］.Am J Cardiol,2004,93(6):679-684.
